一种芳亚甲基双吡唑酯单钾盐的合成方法技术

一种芳亚甲基双吡唑酯单钾盐的合成方法，涉及化学合成技术领域。在溶剂中，将苯肼、芳醛、钾源和丁炔二酸二甲酯或丁炔二酸二乙酯混合反应，反应结束后冷却、抽滤，取得固相，以乙醇洗涤后经重结晶，得芳亚甲基双吡唑酯单钾盐。本发明专利技术解决了多相反应的产物分离困难，克服了有机小分子催化剂污染产物的问题，也避免了多步反应的中间体分离纯化麻烦，收率低等缺点。

A synthetic method of aryl methylene dipyrazole ester mono sylvite salt

The invention relates to a synthetic method of aromatic potassium methylene dipyrazole ester, which relates to the field of chemical synthesis technology. In the solvent, the mixture of phenyl hydrazine, aromatic aldehyde, potassium source and two methyl butyynate or two ethyl butyynate was mixed. After the reaction, the solid phase was cooled and pumped, and the dimethylene dipyrazole monopotassium salt was obtained after the recrystallization after the alcohol washing. The invention solves the problem of the product separation of the product of the multiphase reaction, overcomes the problem of the organic small molecular catalyst pollution products, and avoids the disadvantages of the trouble of separating and purifying the intermediates of the multistep reaction, and the low yield.

【技术实现步骤摘要】
一种芳亚甲基双吡唑酯单钾盐的合成方法
本专利技术涉及化学合成

技术介绍
芳亚甲基双吡唑衍生物具有重要的生物活性，已广泛用作抗癌试剂、用于治疗脑缺血和心肌缺血等疾病。也常用于解热镇痛、抗抑郁、抗真菌、抗炎试剂和结核分枝杆菌抑制剂。此外，芳亚甲基双吡唑衍生物已被用作农药和染料、金属离子螯合试剂。由于芳亚甲基双吡唑衍生物具有的重要生理活性及潜在的药用价值，对它们合成方法的研究一直备受关注。已报道了一系列合成方法，通过催化一分子的芳醛和两分子的3-甲基-1-苯基-5-吡唑酮缩合而成,往往使用黄原酸[Kuarm,B.S.;Rajitha,B.Synth.Commun.2012,42,2382–2387.]、磷钼酸[Phatangare,K.R.;Padalkar,V.S.;Gupta,V.D.;Patil,V.S.;Umape,P.G.;Sekar,N.Synth.Commun.2012,42,1349–1358.]、硅胶负载硫酸[Niknam,K.;Mirzaee,S.Synth.Commun.2011,41,2403–2413.]、十二烷基硫酸钠[Wang,W.;Wang,S.X.;Qin,X.Y.;Li,J.T.Synth.Commun.2005,35,1263–1269.]等等催化剂。而近年来，研究使用芳醛，苯肼和乙酰乙酸乙酯一锅煮反应直接缩合合成芳亚甲基双吡唑衍生物，如2012年，Niknam等报道使用硅胶负载N-丙哌嗪氨基磺酸催化该多组分反应[TayebiS.;NiknamK.Iran.J.Catal.2012,2,69–74.]。2014年，Zhou和Zhang报道使用丙酸2-羟基乙铵催化该多组分反应合成芳亚甲基双吡唑衍生物[Zhou,Z.&Zhang,Y.GreenChem.Lett.andRev.,2014,7,18-23.]。2017年，Lalitha等报道使用甘油催化该多组分反应[Ramesh1,R.;Nagasundaram1,N.;Meignanasundar1,D.;Vadivel,P.;Lalitha,A.ResChemIntermed2017,43,1767–1782.]。目前文献方法使用多相催化剂促进反应，存在产物分离困难，产物难以纯化的问题，而使用有机小分子催化剂往往会污染产物，不能够满足药物的使用要求。而使用多步合成也存在路线长，总收率低，使用不易获得的吡唑酮原料等缺点。而芳亚甲基双吡唑酯单钾盐还没有文献报道能够直接制备的方法，尽管理论上可以由上述文献所述的方法制备得到的芳亚甲基双吡唑酯和钾源化合物合成，但由于不同的钾源化合物会形成多钾盐和不同位置的钾盐等多类型钾盐化合物，很显然不能够满足药物纯度要求。
技术实现思路
本专利技术目的是针对以上一锅煮反应存在的缺陷而提出的无需额外催化剂或促进剂，能够简洁高效地获得相应芳亚甲基双吡唑酯单钾盐的合成方法。本专利技术技术方案是：在溶剂中，将苯肼、芳醛、钾源和丁炔二酸二甲酯或丁炔二酸二乙酯混合反应，反应结束后冷却、抽滤，取得固相，以乙醇洗涤后经重结晶，得芳亚甲基双吡唑酯单钾盐。本专利技术不使用任何额外催化剂或促进剂，直接使用苯肼、芳醛、碳酸钾作为钾源和丁炔二酸二甲酯或丁炔二酸二乙酯一锅煮反应合成目标化合物，碳酸钾既作为钾源，也作为碱性试剂促进反应，简化后处理程序。本专利技术解决了多相反应的产物分离困难，克服了有机小分子催化剂污染产物的问题，也避免了多步反应的中间体分离纯化麻烦，收率低等缺点。进一步地，本专利技术所述苯肼、芳醛、钾源和丁炔二酸二甲酯或丁炔二酸二乙酯的投料摩尔比为2∶1∶2～4∶2。本专利技术不使用任何额外催化剂或促进剂，其中的钾源同进也作为碱性试剂促进反应，因此，使用钾源和芳醛的摩尔比为2～4∶1更能够使反应充分。本专利技术优选的钾源为K2CO3。强碱氢氧化钾和弱碱碳酸氢钾都不利于该反应进行，而温和的碱性试剂碳酸钾不仅能够有效地提供钾源，而且能够有效地促进该反应的转化。本专利技术优选的溶剂为乙醇。极性质子性溶剂乙醇有利于该反应的转化。所述反应温度为25～80℃。经试验研究发现，反应温度改变会影响转化，结果发现升高温度有利于这个反应的转化，并使反应时间缩短到5小时。附图说明图1为本专利技术合成的苯亚甲基-4,4'-二(3-羟基-1-苯基吡唑-5-甲酸甲酯)一钾(4a)的分子结构图。具体实施方式一、芳亚甲基双吡唑酮单钾盐的合成方法：在25ml圆底烧瓶中加入2.0mmol丁炔二酸二甲酯或丁炔二酸二乙酯、552mg（4.0mmol）碳酸钾，216mg（2.0mmol）苯肼于3mL乙醇溶剂中，常温搅拌30min，再加入1.0mmol芳醛后油浴升温至回流（80℃），继续搅拌，薄板层析TLC（展开剂由体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚混合组成）跟踪检测，5h反应结束，冷却至室温，抽滤，采用乙醇洗两遍，用95%乙醇简单重结晶获得纯净的产物，相应的化合物见表1。反应式如下：表1芳亚甲基双吡唑酮单钾盐的合成结果：以上各产物的分子结构式及表征实验数据：1、苯亚甲基-4,4'-二(3-羟基-1-苯基吡唑-5-甲酸甲酯)一钾(4a)：实验数据：Whitesolid;1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):7.92(d,J=7.6Hz,4H),7.40(dd,J=7.6,8.0Hz,4H),7.29(d,J=7.6Hz,2H),7.21(dd,J=7.2,7.6Hz,2H),7.17(dd,J=7.2,7.6Hz,2H),7.05(dd,J=7.2,7.2Hz,1H),6.72(s,1H),3.80(s,6H);13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ(ppm):164.2,158.4,146.0,140.1,139.6,128.9,127.9,127.9,125.6,125.2,121.2,105.3,51.4,32.1;IR(KBr,cm-1):v3418,3032,2948,1657,1589,1478,1018,938,750,701。化合物4a的单晶表征：（1）苯亚甲基-4,4'-二(3-羟基-1-苯基吡唑-5-甲酸甲酯)一钾(4a)的分子结构图见图1。（2）苯亚甲基-4,4'-二(3-羟基-1-苯基吡唑-5-甲酸甲酯)一钾(4a)的单晶数据：下表为化合物4a的晶体参数：由图1和上表，化合物4a单晶的解析证明了所构建的芳亚甲基双吡唑衍生物上具有一个吡唑醇钾结构单元。2、对甲氧基苯亚甲基-4,4'-二(3-羟基-1-苯基吡唑-5-甲酸甲酯)一钾(4b)：实验数据：白色固体;1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):7.92(d,J=8.0Hz,4H),7.40(dd,J=7.6,8.0Hz,4H),7.22-7.19(m,4H),6.74(d,J=8.8Hz,2H),6.65(s,1H),3.80(s,6H),3.67(s,3H);13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ(ppm):164.2,158.3,157.2,140.2,139.6,138.1,128.9,128.7,125.5,121.1,113.3,105.6,55.3,51.4,51.3;IR(KBr,cm-1):v3423,3037,2948,1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种芳亚甲基双吡唑酯单钾盐的合成方法，其特征在于在溶剂中，将苯肼、芳醛、钾源和丁炔二酸二甲酯或丁炔二酸二乙酯混合反应，反应结束后冷却、抽滤，取得固相，以乙醇洗涤后经重结晶，得芳亚甲基双吡唑酯单钾盐。

【技术特征摘要】
1.一种芳亚甲基双吡唑酯单钾盐的合成方法，其特征在于在溶剂中，将苯肼、芳醛、钾源和丁炔二酸二甲酯或丁炔二酸二乙酯混合反应，反应结束后冷却、抽滤，取得固相，以乙醇洗涤后经重结晶，得芳亚甲基双吡唑酯单钾盐。2.根据权利要求1所述芳亚甲基双吡唑酯单钾盐的合成方法，其特征在于所述苯肼、芳醛、钾源和丁炔二酸二甲酯或丁...

【专利技术属性】
技术研发人员：王存德，王婷，庆绪顺，代晨路，苏振杰，
申请(专利权)人：扬州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32