一种抗增殖活性中间体ML-098的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种抗增殖活性中间体ML‑098的制备方法，其化学名为：1‑(2‑(2,5‑二甲基苯氧基)乙基)‑3‑吲哚甲酸，属于化学医药中间体领域。本发明专利技术从原料2,5‑二甲基苯酚开始，共包含5步反应，包括还原反应、碘代反应、皂化反应等反应。本发明专利技术具有操作简单，原料廉价易得，产率高，合成路线短的特点。

Preparation of an anti proliferative intermediate ML-098

The present invention discloses a preparation method of anti-proliferative active intermediate ML_098. Its chemical name is: 1(2,5_dimethylphenoxy) ethyl) 3_indolecarboxylic acid, which belongs to the field of chemical and pharmaceutical intermediates. The invention starts from the raw material 2,5_dimethylphenol and comprises five steps, including reduction reaction, iodide reaction, saponification reaction, etc. The invention has the advantages of simple operation, cheap and easy raw materials, high yield and short synthetic route.

【技术实现步骤摘要】
一种抗增殖活性中间体ML-098的制备方法
本专利技术属于化学医药中间体领域，特别涉及一种抗增殖活性中间体ML-098的制备方法，其化学名为：1-(2-(2,5-二甲基苯氧基)乙基)-3-吲哚甲酸。
技术介绍
恶性肿瘤的生长主要表现在癌细胞的发生、发展、增殖及侵袭。细胞凋亡是机体重要的生理过程，对维持内环境稳定起着重要作用。越来越多的研究表明，恶性肿瘤的发生、发展与细胞凋亡、增殖调节失控密切相关。RhoGTPases家族是公认的调节细胞运动的因子，它们主要是通过影响细胞的骨架重建，细胞和细胞之间、细胞和基质之间的黏附关系而发挥作用，最近的研究显示，一些受RhoGTPases调控的肌动蛋白可能在侵袭转移发挥着重要作用，当然其调控通路还有待进一步的研究。ML-098，又称CID-7345532，结构式如下，分子中有一个苯环和一个3-吲哚甲酸结构。它是GTP结合蛋白质Rab7的激活剂(EC50＝77.6nM)，同时还可以选择性激活相关的G蛋白酶cdc42,Ras,Rab-2A,andRac1，EC50值分别为588.8,346.7,158.5,and794.3nM。研究表明，它是通过增强G蛋白对鸟嘌呤核苷酸的亲和力而发挥作用。ML-098的结构式如下：
技术实现思路
本专利技术公开了一种常温制备，操作简单，产率高的抗增殖活性中间体ML-098的制备方法。为达到上述目的，本专利技术的技术方案从原料2,5-二甲基苯酚开始，共包含5步反应，具体为：(a)将2,5-二甲基苯酚和溴乙酸乙酯混合于含有氢化钠的有机溶剂中，在室温下反应半小时，经过后处理得到2-(2,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯(1)。(b)将上述(a)中得到的2-(2,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯(1)在冰水浴中，在无水无氧的条件下，加入当量的四氢铝锂，反应2小时，经过淬灭，抽虑，分离等过程，得到2-(2,5-二甲基苯氧基)乙醇(2)。(c)将上述(b)中得到的2-(2,5-二甲基苯氧基)乙醇(2)加入到含有三苯基膦，咪唑，碘的混合液中，反应在室温下进行5小时，制备了碘代物2-(2-碘乙氧基)-1,4-二甲基苯(3)。(d)将上述(c)中得到的碘代物2-(2-碘乙氧基)-1,4-二甲基苯(3)加入到含有3-吲哚甲酸乙酯和氢化钠的N,N-二甲基甲酰胺混合液中，反应在室温下进行2小时，经过后处理，制备了中间体1-(2-(2,5-二甲基苯氧基)乙基)-3-吲哚甲酸乙酯(4)。(e)将上述(d)中得到中间体1-(2-(2,5-二甲基苯氧基)乙基)-3-吲哚甲酸乙酯(4)混合在氢氧化钠的溶液中，溶剂为4：1的四氢呋喃水溶液，在60℃下反应3小时，皂化反应结束后，用稀盐酸进行酸化处理，制备了具有抗增殖活性的中间体ML-098。活性中间体ML-098的合成如下：本专利技术的制备方法具有原料廉价易得，反应完全，常温制备，操作简单、合成路线短、产率高的特点。具体实施方式下面结合具体的实施例，进一步阐述本专利技术。这些实施例仅用于说明本专利技术，而不用于限制本专利技术的范围。如非另行定义，文中所用的所有专业和科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本专利技术方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范作用。实施例简称说明：DMF为N，N-二甲基甲酰胺；THF为四氢呋喃；本专利技术从原料2,5-二甲基苯酚开始，提供一种抗增殖活性中间体ML-098的制备方法，该方法总共包含5步反应，总产率为55％。(a)2-(2,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯的制备将2,5-二甲基苯酚(20.0g，0.164mol)溶于DMF(300ml)溶液中，降温至3-5℃，加入60％的NaH(10.0g，0.25mol)，搅拌15分钟，滴加溴乙酸甲酯(30.0g，0.196mol)，搅拌30分钟，TLC检测原料2,5-二甲基苯酚反应完全，加入饱和氯化铵和H2O，用乙酸乙酯萃取(3x100ml)，合并的有机相用饱和食盐水洗(6x50ml)，无水硫酸钠干燥·，浓缩得油状物2-(2,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯1(33.2g)，无需进一步纯化，继续下一步反应。(b)2-(2,5-二甲基苯氧基)乙醇的制备将LiAlH4(3.84g，0.103mol)加入到无水THF(150ml)中，在3-5℃反应温度下滴加2-(2,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯的THF溶液(16.63g，0.086mol，100mlTHF)，控制温度在40℃以下，滴毕，室温下继续反应2h，TLC检测原料反应完全，降温至0℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液(15ml)，滤除固体，滤饼用乙酸乙酯洗涤(200ml)，浓缩滤液，得到的粗产品经过层析柱(PE/EA＝5/1)，得油状物产品2-(2,5-二甲基苯氧基)乙醇2(12.14g)。从原料2,5-二甲基苯酚开始计算，两步产率85.4％。(c)2-(2-碘乙氧基)-1,4-二甲基苯(3)的制备室温下，将油状物产品2-(2,5-二甲基苯氧基)乙醇2(9.0g，0.054mol)溶于无水四氢呋喃(150ml)中，加入咪唑(15.3g，0.225mol)，三苯基膦(17.4g，0.066mol)，搅拌30分钟，加入碘(17.1g，0.068mol)的THF溶液(50ml)，在室温下反应5h，TLC检测原料反应完全，蒸出溶剂，加入饱和亚硫酸钠(50ml)，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后浓缩，经过柱层析(PE/PA＝50:1)，得油状化合物2-(2-碘乙氧基)-1,4-二甲基苯3(12g)。产品和三苯基膦很难分离，过滤之后得到的混合物直接做下一步反应。(d)1-(2-(2,4-二甲基苯氧基)乙基)-3-吲哚甲酸乙酯4的制备将吲哚-3-甲酸乙酯(3.4g，0.018mol)溶于DMF(70ml)中，降温至3-5℃，分批加入60％的NaH(0.94g，0.023mol)，搅拌15分钟，室温下滴加化合物3(6.0g，0.022mol)的二氯甲烷溶液(10ml)，滴毕，室温下搅拌2小时，检测原料吲哚-3-甲酸乙酯反应完全。加入饱和氯化铵(20ml)，水(50ml)，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后浓缩，柱层析分离(PE/PA＝10/1)，得到产品4(5.6g，两步收率74.3％)。(e)ML-098的合成将4(4.4g，0.014mol)溶于THF(60ml)中，加入25％NaOH(5ml)，升温至60℃反应3小时，TLC检测反应完毕，蒸出溶剂，加入水(25ml)，用6N的HCl调节PH为3-4，乙酸乙酯萃取(200ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物通过乙酸乙酯和石油醚结晶，得产品ML-098(3.8g,88.4％)。最终得到的产品性状为白色固体，在50℃的真空干燥箱中进行干燥处理。以上的具体实施方式仅为本创作的较佳实施例，并不用以限制本创作，凡在本创作的精神及原则之内所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本创作的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗增殖活性中间体ML‑098的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（a）将2,5‑二甲基苯酚和溴乙酸甲酯混合于有机溶剂中，得到2‑(2,5‑二甲基苯氧基)乙酸甲酯；（b）将上述（a）中得到的2‑(2,5‑二甲基苯氧基)乙酸甲酯的酯基还原，得到2‑(2,5‑二甲基苯氧基)乙醇；（c）将上述（b）中得到的2‑(2,5‑二甲基苯氧基)乙醇进行碘代反应，制备了碘代物2‑(2‑碘乙氧基)‑1,4‑二甲基苯；（d）将上述（c）中得到的碘代物2‑(2‑碘乙氧基)‑1,4‑二甲基苯和3‑吲哚甲酸乙酯反应，制备了中间体1‑(2‑(2,4‑二甲基苯氧基)乙基)‑3‑吲哚甲酸乙酯；（e）将上述（d）中得到中间体1‑(2‑(2,4‑二甲基苯氧基)乙基)‑3‑吲哚甲酸乙酯在碱性条件发发生皂化反应，制备了具有抗增殖活性的中间体ML‑098。

【技术特征摘要】
1.一种抗增殖活性中间体ML-098的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（a）将2,5-二甲基苯酚和溴乙酸甲酯混合于有机溶剂中，得到2-(2,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯；（b）将上述（a）中得到的2-(2,5-二甲基苯氧基)乙酸甲酯的酯基还原，得到2-(2,5-二甲基苯氧基)乙醇；（c）将上述（b）中得到的2-(2,5-二甲基苯氧基)乙醇进行碘代反应，制备了碘代物2-(2-碘乙氧基)-1,4-二甲基苯；（d）将上述（c）中得到的碘代物2-(2-碘乙氧基)-1,4-二甲基苯和3-吲哚甲酸乙酯反应，制备了中间体1-(2-(2,4-二甲基苯氧基)乙基)-3-吲哚甲酸乙酯；（e）将上述（d）中得到中间体1-(2-(2,4-二甲基苯氧基)乙基)-3-吲哚甲酸乙酯在碱性条件发发生皂化反应，制备了具有抗增殖活性的中间体ML-098。2.一种如权利要求1所述的制备方法所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（a）中，所述有机溶剂为含有碱的N,N-二甲基甲酰胺溶液。3.一种如权利要求2所述的制备方法所述的制备方法，其特征在于：所述碱为氢化钠。4.一种如权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨震，曾敏峰，冯若昆，王翔，韦龙飞，
申请(专利权)人：绍兴文理学院，
类型：发明
国别省市：浙江,33