一种新的坎地沙坦二聚体杂质及其合成方法技术

本发明专利技术涉及一种新的坎地沙坦酯二聚体杂质及其制备方法，本发明专利技术在生产过程中偶然发现了一种新的坎地沙坦酯二聚体杂质，该杂质在三苯甲基坎地沙坦酯的合成中含量较高，对成品的质量有明显影响，且在精制工序中该杂质精制效果较差，容易导致坎地沙坦酯单个杂质超标，因此，研究该杂质的产生途径，定向合成该杂质，对坎地沙坦原料药的质量控制有着重要意义；本发明专利技术提供的新的坎地沙坦酯二聚体杂质的合成方法，具有反应步骤短、原料易得、收率高、纯度高的优点。

【技术实现步骤摘要】
一种新的坎地沙坦二聚体杂质及其合成方法
本专利技术涉及一种新的坎地沙坦二聚体杂质及其合成方法。
技术介绍
坎地沙坦酯是一种新型的降血压药物，用于治疗原发性高血压。其化学名为(±)-1-(环己氧代羰基氧代)乙基-[2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑基-5)联苯基-4]甲基]-1H-苯并咪唑-7]羧酸酯，结构式如下式VI所示：坎地沙坦酯可以由式IV所示的三苯甲基坎地沙坦与1-氯乙基环己基碳酸酯为原料，在碱性条件下，通过缩合反应得到式V所示的三苯甲基坎地沙坦酯，化合物V再经脱保护反应脱除三苯甲基保护基得到坎地沙坦酯。坎地沙坦酯的合成路线如下：坎地沙坦酯杂质对于坎地沙坦酯的研究极为重要，专利技术人在生产中偶然发现了一种坎地沙坦酯二聚体杂质，现有技术中未见有披露该杂质的相关文献。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种新的坎地沙坦酯二聚体杂质，该杂质为坎地沙坦酯的研究进一步提供了条件。本专利技术所要解决的另一个技术问题是针对现有技术的现状，提供一种新的坎地沙坦酯二聚体杂质的合成方法。本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种新的坎地沙坦酯二聚体杂质，其特征在于：结构式为下式I，所述式I化合物的1HNMR图谱参数为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.7-7.4(m,12H),7.1(m,4H),6.7(m,2H),5.9(s,2H),5.4(s,4H),4.5(q,J＝6.8Hz,4H),1.3(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR图谱参数为：13CNMR(400MHz,DMSO-d6)δ164.4,158.8,142.2,141.1,138.7,138.6,131.8,130.8,129.3,126.6,123.9,123.1,114.3,80.9,67.2,46.8,14.8；IR参数为：IR(KBr,cm-1):3029,2982,2901,1732,1615,1551,1430；ESI-MSm/z893(M+H+),915(M+Na+),931(M+K+)。一种上述新的坎地沙坦酯二聚体杂质的合成方法，其特征在于：包括以下步骤(1)下式IV所示的三苯甲基坎地沙坦与氯磺酸氯甲酯反应生成下式III所示的化合物；(2)式III化合物与式VI所示的三苯甲基坎地沙坦反应生成下式II所示的化合物；(3)式II所示的化合物脱除三苯甲基保护基得到下式I所示的坎地沙坦二聚体杂质，该式I化合物即为目标产物，步骤(1)的反应条件为：以二氯甲烷和水为反应介质，以四丁基硫酸氢铵为相转移催化剂，以碳酸氢钠为缚酸剂。将步骤(1)的反应液分去水层得到二氯甲烷层，二氯甲烷层水洗并过硅胶柱分离纯化得到式III化合物。步骤(2)的反应条件为：以N,N-二甲基甲酰胺为反应介质，以碳酸钾为缚酸剂，反应温度为40-55℃。步骤(2)反应完毕后降至室温，加入水、二氯甲烷萃取，分出二氯甲烷层，再经水洗、浓缩得到式II化合物。步骤(3)的反应条件为：以甲醇和二氯甲烷为反应介质，在无水氯化锌的存在下。步骤(3)反应完毕后加水淬灭反应，然后分层，分出的有机层经干燥、浓缩得到式I化合物。与现有技术相比，本专利技术的优点在于：本专利技术在生产过程中偶然发现了一种新的坎地沙坦酯二聚体杂质，该杂质在三苯甲基坎地沙坦酯的合成中含量较高，对成品的质量有明显影响，且在精制工序中该杂质精制效果较差，容易导致坎地沙坦酯单个杂质超标，因此，研究该杂质的产生途径，定向合成该杂质，对坎地沙坦原料药的质量控制有着重要意义；本专利技术提供的新的坎地沙坦酯二聚体杂质的合成方法，具有反应步骤短、原料易得、收率高、纯度高的优点。附图说明图1为本专利技术实施例中式I所示坎地沙坦酯二聚体杂质的ESI-MS图谱；图2为本专利技术实施例中式I所示坎地沙坦酯二聚体杂质的IR图谱；图3为本专利技术实施例中式I所示坎地沙坦酯二聚体杂质的1HNMR图谱；图4为本专利技术实施例中式I所示坎地沙坦酯二聚体杂质的13CNMR图谱；图5为本专利技术实施例中式III所示坎地沙坦酯二聚体杂质的ESI-MS图谱；图6为本专利技术实施例中式III所示坎地沙坦酯二聚体杂质的IR图谱；图7为本专利技术实施例中式III所示坎地沙坦酯二聚体杂质的1HNMR图谱；图8为本专利技术实施例中式III所示坎地沙坦酯二聚体杂质的13CNMR图谱；图9为本专利技术实施例中式II所示坎地沙坦酯二聚体杂质的ESI-MS图谱；图10为本专利技术实施例中式II所示坎地沙坦酯二聚体杂质的IR图谱；图11为本专利技术实施例中式II所示坎地沙坦酯二聚体杂质的1HNMR图谱；图12为本专利技术实施例中式II所示坎地沙坦酯二聚体杂质的13CNMR图谱。具体实施方式以下结合附图实施例对本专利技术作进一步详细描述。本专利技术新的坎地沙坦酯二聚体杂质结构式为下式I，本实施例中新的坎地沙坦酯二聚体杂质的合成方法如下：(1)向250mL反应瓶中加入3.5g三苯甲基坎地沙坦(式IV)和35mL二氯甲烷，搅拌使之溶解，再加入35mL水、0.17g四丁基硫酸氢铵和2.5g碳酸氢钠，搅拌，再慢慢加入1.0g氯磺酸氯甲酯，室温搅拌反应30分钟。分层，二氯甲烷层用25mL水洗后减压浓缩蒸干，得固体过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯与正己烷体积比1:4为洗脱剂，收集目标组分后浓缩干，得到3.0g白色固体粉末化合物III，收率80％。如图5～8为化合物III的表征数据，其中，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.8-7.7(m,2H),7.5-7.4(m,3H),7.3-7.2(m,11H),6.9-6.7(m,10H),5.8(s,2H),5.4(s,2H),4.5(q,J＝7.0Hz,2H),1.3(t,J＝7.0Hz)；13CNMR(400MHz,DMSO-d6)δ163.8,158.8,142.2,141.4,141.2,139.5,135.9,131.8,131.0,130.8,130.7,129.9,129.5,128.6,128.2,126.5,126.0,123.9,123.3,121.5,114.0,82.7,70.4,67.2,46.9,14.7；IR(KBr,cm-1):2959,2918,2849,1752,1616,1583,1459；ESI-MSm/z753(M+Na+),769(M+K+)。(2)向100mL反应烧瓶中加入2.0g化合物III和40mLDMF，再加入1.2g碳酸钾粉末。加热到45-50℃反应过夜。反应结束后冷却至室温，加入20mL水和20mL二氯甲烷搅拌，用1M盐酸调pH至6.5-7.0，然后静置分层，分出有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到4.5g固体，加入乙酸乙酯重结晶后得到3.6g白色固体粉末化合物II，收率95.7％。如图9～12为化合物II的表征数据，其中，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.7(d,J＝7.0Hz,2H),7.6(d,J＝7.0Hz,2H),7.4(m,5H),7.3-7.2(m,20H),7.0(t,J＝7.8Hz,2H),6.9(d,J＝7.5Hz,2H),6.8(d,J＝7.5Hz,11H),6.6(q,J＝8.4MHz,8H),5.9(s,2H),5.4(s,4H),4.5(q,J＝7.0MHz,4H),1.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种新的坎地沙坦酯二聚体杂质，其特征在于：结构式为下式I，

【技术特征摘要】
1.一种新的坎地沙坦酯二聚体杂质，其特征在于：结构式为下式I，2.根据权利要求1所述的新的坎地沙坦酯二聚体杂质，其特征在于：所述式I化合物的1HNMR图谱参数为：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.7-7.4(m,12H),7.1(m,4H),6.7(m,2H),5.9(s,2H),5.4(s,4H),4.5(q,J＝6.8Hz,4H),1.3(t,J＝6.8Hz,3H)；13CNMR图谱参数为：13CNMR(400MHz,DMSO-d6)δ164.4,158.8,142.2,141.1,138.7,138.6,131.8,130.8,129.3,126.6,123.9,123.1,114.3,80.9,67.2,46.8,14.8；IR参数为：IR(KBr,cm-1):3029,2982,2901,1732,1615,1551,1430；ESI-MSm/z893(M+H+),915(M+Na+),931(M+K+)。3.一种权利要求1或2所述新的坎地沙坦酯二聚体杂质的合成方法，其特征在于：包括以下步骤(1)下式IV所示的三苯甲基坎地沙坦与氯磺酸氯甲酯反应生成下式III所示的化合物；(2)式III化合物与式VI所示的三苯甲基坎地沙坦反应生成下式II所示的化合物；...

【专利技术属性】
技术研发人员：余奎，黄想亮，邢玉龙，沈琦，尼特使，黄勤，
申请(专利权)人：宣城美诺华药业有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34