本发明专利技术公开了一种具有抗菌活性的R‑2‑取代‑3‑硝基‑2H‑色烯衍生物及其制备方法和应用。R‑2‑取代‑3‑硝基‑2H‑色烯衍生物属于R构型的手性化合物，其制备方法简单，通过“一锅法”有机催化水杨醛衍生物和硝基甲烷反应制备，通过不对称合成得到的有效单一构型产物与外消旋体抗菌活性比较，排除了另一种无效构型的影响；利用1H NMR、13C NMR、HRMS、旋光仪等手段对R‑2‑取代‑3‑硝基‑2H‑色烯衍生物进行表征。光学纯的R‑2‑取代‑3‑硝基‑2H‑色烯衍生物具有良好的抗菌活性，可以用于制备手性抗菌剂。
R-2- substituted -3- nitro -2H- chromatic derivative with antibacterial activity and preparation method and application thereof
The present invention discloses a kind of R_2_substituted 3_nitro_2H_chrome derivative with antibacterial activity, its preparation method and application. R_2_substituted_3_nitro_2H_chrome derivatives belong to the R configuration chiral compounds. The preparation method is simple. Salicylaldehyde derivatives and nitromethane are prepared by one-pot organic catalysis. The effective monomorphic products obtained by asymmetric synthesis are compared with the antibacterial activity of racemic compounds, eliminating another one. Influences of invalid configurations were investigated by 1H NMR, 13C NMR, HRMS and polarimeter to characterize the derivatives of R_2_substituted 3_nitro_2H_chromene. Optically pure R_2_substituted 3_nitro_2H_chromene derivatives have good antibacterial activity and can be used to prepare chiral antibacterial agents.
【技术实现步骤摘要】
一种具有抗菌活性的R-2-取代-3-硝基-2H-色烯衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物合成领域，特别涉及一种具有抗菌活性的R-2-取代-3-硝基-2H-色烯衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
抗生素是目前使用最广泛的抗菌药物。然而，随着抗生素类药物的广泛应用以至于滥用，导致各种多重耐药菌株和超级细菌的出现，对人类的健康和生存存在潜在的威胁。因此，具有良好抑菌活性、且不易产生耐药性的抗菌新药的研发不仅迫在眉睫，而且还具有重要的科研意义，有助于解决细菌耐药性危机。2H-色烯是许多天然产物、药物分子以及生物活性物质的重要组成部分。据报道2H-色烯具有显著的抗菌，抗氧化，抗炎，抗真菌和抗肿瘤的活性。另外，这种优良的骨架也被用作染料合成中的光致变色材料和合成中间体。其中，2H-色烯衍生物的抗菌活性研究有大量的研究报道，例如，从刺桐根中分离得到的2H-色烯类化合物赤藓素1和2有较好的抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的活性，赤藓素1的最低抑菌活性达到了12.5μg/ml，2的最低抑菌活性达到了1.56μg/ml；从胡椒科属植物Pipercf.cumanenseKunth中提取的Cumanensic酸，对镰刀菌表现出较强的抑制活性(MIC＝1μg/ml)；(+)-CalanolideA是从一些热带的植物海棠木中分离得到的，对复制型的结核分枝杆菌有较好的效果(MIC＝3.1μg/ml)；合成的化合物3中含有2H-色烯骨架，对复制型结核分枝杆菌的MIC值小于0.1μg/ml，对非复制型结核分枝杆菌的MIC值为0.2μg/ml；含有2H-色烯骨架的Iclaprim，是一种新型的选择性二氢叶酸抑制剂，对酿脓链球菌的抑制效果最佳，其MIC值达到了0.03μg/ml；胡椒属苯甲酸衍生物Gaudichaudianic酸对支孢样支孢霉菌和球形枝孢霉菌也有较好的抗真菌效果，其MIC值为10μg/ml；从Peperomiavillipetiola中提取出的4对支孢样支孢霉菌和球形枝孢霉菌也有较强的活性，其MIC值为5μg/ml。3-硝基-2H-色烯类衍生物作为2H-色烯中的重要一员，也表现出广泛的生物活性，如抗肿瘤，抗炎，抗氧化及抗菌活性。但是目前对3-硝基-2H-色烯的抗菌活性研究仅有一个实例，即6,8-二溴-3-硝基-2H-色烯对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抑制活性。此外，3-硝基-2H-色烯类衍生物可以作为一些重要的手性色烯的合成中间体，这可以增加它们在天然产物合成或药物化学中的重要性。在过去的几十年中，已经开发了一些优良的方法来获得光学纯的3-硝基-2H-色烯衍生物包括oxa-Michael-Henry串联反应，动态动力学拆分以及Rauhut-Currier反应。然而，上述方法总是存在一些不可避免的缺陷，例如中等对映选择性，低回收率或需要修饰的特殊底物，因此发展有机小分子催化的3-硝基-2H-色烯衍生物的不对称合成新方法，及其抗菌活性研究在细菌感染性疾病的治疗中具有重要的意义。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的之一在于提供一种具有抗菌活性的R-2-取代-3-硝基-2H-色烯衍生物；本专利技术的目的之二在于提供一种具有抗菌活性的R-2-取代-3-硝基-2H-色烯衍生物的制备方法；专利技术的目的之三在于提供一种具有抗菌活性的R-2-取代-3-硝基-2H-色烯衍生物的应用。为实现上述专利技术目的，本专利技术提供如下技术方案：1、一种具有抗菌活性的R-2-取代-3-硝基-2H-色烯衍生物(I)，化学结构通式如下：式I中R1为H，6-甲氧基，7-甲氧基，6-溴，6-氯，6-氟，萘环，6,8-二叔丁基，7-二乙基氨基，6,8-二氯，6-甲基，5-氯，7-氯，8-氯，8-溴，8-氟，8-烯丙基或者6,8-二溴；R2为甲基或者乙基。2、一种具有抗菌活性的R-2-取代-3-硝基-2H-色烯衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下：室温(25℃)条件下向封管中加入水杨醛衍生物(II)、硝基甲烷、Takemoto催化剂以及溶剂三氟甲苯，室温下搅拌60-72h，TLC检测反应情况；反应结束后用分离得到R-2-取代-3-硝基-2H-色烯衍生物，制备过程如图1所示。优选的，所述R-2-取代-3-硝基-2H-色烯衍生物的对映选择性ee值是用高效液相色谱HPLC仪通过与相应的外消旋体(III)对照而测定；用手性IB，OD-H，AS-H，AD-H柱HPLC分析。优选的，所述外消旋体III的制备方法如下：室温条件下向封管中加入水杨醛衍生物II、硝基甲烷、催化剂以及溶剂三氟甲苯，室温下搅拌60-72h，TLC检测反应情况；反应结束后用硅胶柱分离得到外消旋体的化合物，所述催化剂由奎宁与奎宁丁，奎宁与奎宁丁的摩尔比为1:1。优选的，所述水杨醛衍生物的结构通式如下：式II中R1，R2定义与权利要求1通式I中的定义相同。优选的，所述分离采用硅胶柱层析分离法，洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶液，石油醚与乙酸乙酯的体积比为20:1。3、一种具有抗菌活性的R-2-取代-3-硝基-2H-色烯衍生物在制备手性抗菌剂方面的应用。本专利技术的有益效果在于：一种具有抗菌活性的R-2-取代-3-硝基-2H-色烯衍生物具有手性中心，属于R构型手性化合物；制备方法简单，采用“一锅法”有机催化的Henry-Michael-dehydration串联反应制得，不对称合成得到的有效单一构型产物与外消旋体抗菌活性比较，排除了另一种无效构型的影响，可以减少抗菌药物的用量，R-2-取代-3-硝基-2H-色烯衍生物具备优异的光学活性以及良好的杀菌性能，在制备手性抗菌剂药物方面具有极好的潜在应用价值。附图说明为了使本专利技术的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本专利技术提供如下附图：图1为一种具有抗菌活性的R-2-取代-3-硝基-2H-色烯衍生物的制备过程。具体实施方式下面将对本专利技术的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。实施例1：(R)-2-(3-硝基-2H-色烯)乙酸乙酯I-1的制备：在室温下，向封管中加入3-(2-甲酰基苯氧基)丙烯酸乙酯II-1(0.2mmol,1.0equiv)，硝基甲烷(1mmol,5equiv)和催化剂(0.01mmol,0.1equiv)以及PhCF3(0.5mL)。反应混合物在室温下搅拌72h，TLC检测反应情况。反应完后通过硅胶柱层析纯化粗产物，用石油醚/乙酸乙酯(20:1)洗脱，得到15.0mg黄色油状液体，产率为27％。用石油醚/乙酸乙酯＝10/1的混合溶液作为展开剂，Rf＝0.23，制备得到(R)-2-(3-硝基-2H-色烯)乙酸乙酯I-1，其化学结构式如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)＝7.85(s,1H),7.38(td,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.04(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.04(dd,J＝9.4,3.6Hz,1H),4.18(qd,J＝7.1,4.1Hz,2H),2.85(dd,J＝15.1,9.4Hz,1H),2.71(dd,J＝15.1,3.6Hz,本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有抗菌活性的R‑2‑取代‑3‑硝基‑2H‑色烯衍生物，其特征在于，所述衍生物的化学结构通式I如下：
【技术特征摘要】
1.一种具有抗菌活性的R-2-取代-3-硝基-2H-色烯衍生物，其特征在于，所述衍生物的化学结构通式I如下：式I中R1为H，6-甲氧基，7-甲氧基，6-溴，6-氯，6-氟，萘环，6,8-二叔丁基，7-二乙基氨基，6,8-二氯，6-甲基，5-氯，7-氯，8-氯，8-溴，8-氟，8-烯丙基或者6,8-二溴；R2为甲基或者乙基。2.权利要求1所述的一种具有抗菌活性的R-2-取代-3-硝基-2H-色烯衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下：室温条件下向封管中加入水杨醛衍生物、硝基甲烷、Takemoto催化剂以及溶剂三氟甲苯，室温下搅拌60-72h，TLC检测反应情况；反应结束后用硅胶柱分离得到R-2-取代-3-硝基-2H-色烯衍生物。3.根据权利要求3所述的一种具有抗菌活性的R-2-取代-3-硝基-2H-色烯衍生物的制备方法，其特征在于，所述R-2-取代-3-硝基-2H-色烯衍生物的对映选择性ee值是用高效液相色谱仪HPLC通过与相应的外消旋体对照而测定；用手性IB，OD-...
【专利技术属性】
技术研发人员：任巧，袁吕江，李木瑶，赵筱斐，杨文，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50
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