一种防治消化性溃疡的药物以及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种喹唑啉酮衍生物及其可药用盐，所述喹唑啉酮衍生物能够很好地抑制H+‑K+腺苷三磷酸酶活性，并且对于阿司匹林诱导的胃溃疡具有显著的预防和治疗作用，其效果甚至优于传统药物奥美拉唑，是一种新型的质子泵抑制剂，适合用作胃溃疡特别是消化性胃溃疡的治疗药物。

Medicine for preventing and treating peptic ulcer and its preparation method and use

The invention provides a quinazolinone derivative and its medicinal salt. The quinazolinone derivative can effectively inhibit the activity of H+ K+ adenosine three phosphatase, and has a significant preventive and therapeutic effect on aspirin induced gastric ulcers. The effect is even better than that of the traditional drug omeprazole. It is a new type of substance. Subpump inhibitors are suitable for treating gastric ulcer, especially peptic ulcer.

【技术实现步骤摘要】
一种防治消化性溃疡的药物以及其制备方法和用途
本专利技术涉及医药
，具体地，本专利技术提供了一类质子泵抑制剂，其为喹唑啉酮衍生物及其可药用盐，具有良好的防治消化性溃疡的效果。
技术介绍
消化性溃疡主要指发生于胃和十二指肠的慢性溃疡，是一多发病、常见病。溃疡的形成有各种因素，其中酸性胃液对黏膜的消化作用是溃疡形成的基本因素，因此得名。酸性胃液接触的任何部位，如食管下段、胃肠吻合术后吻合口、空肠以及具有异位胃黏膜的Meckel憩室，绝大多数的溃疡发生于十二指肠和胃，故又称胃、十二指肠溃疡。最初的治疗方法主要是使用抗酸剂(如碳酸氢钠、氢氧化铝等)中和胃酸达到减轻症状的目的。20世纪70年代以后，随着H2受体阻断剂、质子泵抑制剂等胃酸分泌抑制剂的发现，开创了消化性溃疡治疗的新时代，这些药物通过与位于壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+-K+腺苷三磷酸酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效的抑制胃酸分泌，具有见效快、溃疡愈合率高的特点，大大减低了外科手术率。专利US4255431公开了第一个上市的质子泵抑制剂，即奥美拉唑。凭借其独特的疗效，在抗溃疡药物市场与H2受体拮抗剂的竞争中，逐步得到上风，1996年，成为世界第一畅销药，并连续几年位居首位。继奥美拉唑后，新的质子泵抑制剂不断问世，先后上市的还有兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑。然而，目前的质子泵抑制剂类药物存在以下缺陷：达到作用最强时间较长，可与其它药物发生明显的相互作用，药代动力学个体差异大。因此开发新的质子泵抑制剂成为市场需要。
技术实现思路
为此，本专利技术提供了一类新型质子泵抑制剂，其具有良好的防治消化性溃疡的效果。本专利技术的一个目的在于，提供一种喹唑啉酮衍生物及其可药用盐。本专利技术的另一个目的在于，提供一种含有至少一种所述喹唑啉酮衍生物及其可药用盐作为主要活性成分的药物组合物。本专利技术还有一个目的在于，提供所述喹唑啉酮衍生物及其可药用盐在作为质子泵抑制剂方面的用途，特别是在用于制备质子泵抑制剂方面的用途，更特别是在用于制备治疗消化性溃疡的药物方面的用途。本专利技术涉及通式(I)的喹唑啉酮衍生物及其可药用盐：其中，R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立的为：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基或C6-10芳基C1-6烷基；R5为：氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或羟基C1-6烷基；R6、R7相同或不同，各自独立的为：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羟基、羟基C1-6烷基或氨基；R8为：氢、C1-6烷基、羧基、C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基，其中，所述C1-6烷基任选被卤素、羟基、羧基或氨基取代。在一个实施方案中，所述R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立的为：氢、羟基、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基或C6-10芳基。在一个实施方案中，所述R5为：氢。在一个实施方案中，所述R6为：氢或C1-6烷基；所述R7为：氢。在一个实施方案中，所述R8为：氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷基羰基。在一个实施方案中，所述通式(I)的喹唑啉酮衍生物及其可药用盐是：本专利技术所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。本专利技术所述“C6-10芳基”指具有共轭的π电子体系的6至10元全碳单环或稠合多环基团，如苯基和萘基。本专利技术所述“卤素”表示氟、氯、溴、碘。通式(I)的喹唑啉酮衍生物的可药用盐特别地是所有的酸加成盐。可以特别提及的是药理学可接受的通常用于药学的无机酸或有机酸的盐。这些适合的是与例如以下的酸的水溶和水不溶的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、枸橼酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘酸，其中根据该酸是否是一元酸或多无酸以及需要哪种盐，这些酸以等摩尔比或以与其不同的比用于制备盐。药理学不可接受的盐可以在最初获得，例如在以工业规模制备根据本专利技术的化合物中的过程产物，将这种药理学不可接受的盐通过本领域技术人员已知的方法转变成药理学可接受的盐。本领域技术人员已知，根据本专利技术的化合物及其盐，例如当它们以结晶型被分离时，可以包括不同量的溶剂。因此本专利技术还包括通式(I)的喹唑啉酮衍生物的所有溶剂化物，并且特别是所有水合物，以及通式(I)的喹唑啉酮衍生物的盐的所有溶剂化物，并且特别是所有水合物。根据本专利技术的化合物可以从相应的起始化合物而合成，例如根据以下给出的反应方案。该合成是以本领域已知的方式进行，例如在以下实施例中更详细地描述的。以通式(II)的化合物为原料，与二氯嘧啶衍生物(III)在碱性条件下反应生成中间体化合物(IV)，再与通式(V)的化合物反应得到通式(I)的喹唑啉酮衍生物：上述步骤中，R1-R8的定义如本文中所述。本专利技术还涉及一种药物组合物，其含有至少一种所述通式(I)的喹唑啉酮衍生物及其可药用盐作为主要活性成分，以及任选地包含赋形剂和/或辅助剂。药物制剂可以以剂量单位的形式施用，每个所述剂量单位包含预定量的活性成分。这种单位可包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg的本专利技术化合物，具体量取决于待治疗的疾病情况、施用方法、患者年龄、体重和状况，或者药物制剂可以以剂量单位的形式施用，每个所述剂量单位包含预定量的活性成分。药物制剂可以制备为用于通过任何期望的适当方法施用的形式，例如可经口服、直肠、经鼻、局部或胃肠外途径施用的形式。这种制剂可根据药学技术中所有已知的工艺制备，例如通过将活性成分与赋形剂或辅助剂混合来制备。适用于口服施用的药物制剂可以作为分离的单元施用，例如作为胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫剂或泡沫状食品；水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂的形式施用。因此，例如对于片剂或胶囊剂形式的口服施用形式，活性成分可以与口服无毒的可药用惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等混合。通过将化合物研磨至适当的细小粒度并将其与以同样方式研磨的可药用赋形剂例如可食用碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备散剂。同样可使用矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。此外，若期望或有必要，混合物中可同样引入合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖、由玉米制备的甜味剂、天然和合成橡胶例如阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙二醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)的喹唑啉酮衍生物及其可药用盐：

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)的喹唑啉酮衍生物及其可药用盐：其中，R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立的为：氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基或C6-10芳基C1-6烷基；R5为：氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或羟基C1-6烷基；R6、R7相同或不同，各自独立的为：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羟基、羟基C1-6烷基或氨基；R8为：氢、C1-6烷基、羧基、C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基，其中，所述C1-6烷基任选被卤素、羟基、羧基或氨基取代。2.根据权利要求1所述的通式(I)的喹唑啉酮衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述R1、R2、R3、R4相同或不同，各自独立的为：氢、羟基、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基或C6-10芳基。3.根据权利要求1所述的通式(I)的喹唑啉酮衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述R5为：氢。4....

【专利技术属性】
技术研发人员：刘秋梅，解春静，王静，梁爽，
申请(专利权)人：牡丹江医学院，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23