用于治疗胃肠发炎疾病的JAK抑制剂化合物的前药制造技术

本发明专利技术提供作为JAK抑制剂的前药的式(I)化合物，其用于将JAK抑制剂靶向递送至哺乳动物的胃肠道。本发明专利技术还提供包含所述化合物的医药组合物、使用所述化合物治疗胃肠发炎疾病的方法和可用于制备所述化合物的方法和中间体。

Prodrugs for JAK inhibitor compounds for the treatment of gastrointestinal inflammatory diseases

The present invention provides a compound (I) as a prodrug for JAK inhibitors, which is used to deliver JAK inhibitors to mammalian gastrointestinal tract. The invention also provides a pharmaceutical composition including the compound, a method for the use of the compound for the treatment of gastrointestinal inflammation, and a method and intermediate for the preparation of the compound.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗胃肠发炎疾病的JAK抑制剂化合物的前药
本专利技术是针对经设计以将JAK抑制剂靶向递送至胃肠道的化合物。本专利技术还针对包含所述化合物的医药组合物，使用所述化合物治疗胃肠发炎疾病的方法，和适用于制备所述化合物的方法和中间体。
技术介绍
主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn'sdisease)的发炎性肠病包括胃肠道的全部或部分慢性炎症。溃疡性结肠炎的特征在于直肠和大肠粘膜层的炎症和溃疡而克罗恩氏病大部分涉及回肠但可发生在沿肠道的任何地方。常见症状包括腹泻、血便和腹痛。经由恶化和缓解的交替周期间歇性标记溃疡性结肠炎的临床疗程。发病率似乎在发达国家比发展中国家更高。在主要工业化国家，估计有1.3百万人患有溃疡性结肠炎且数量预期随人口增长而增加。患有溃疡性结肠炎的患者罹患结肠直肠癌的风险增加。(例如丹尼斯(Danese)等人，新英格兰医学杂志(NEnglJMed)，2011，365，1713-1725)。另外，在工业化国家中估计有1百万人患有克罗恩氏病。虽然存在多种治疗选项来增进且维持患者中溃疡性结肠炎(UC)的缓解，但无一者为理想的。柳氮磺胺吡啶相关的治疗在轻度UC中常常有效，但在中度至重度疾病中很少有效。在患有中度至重度UC的患者中，皮质类固醇常常用以提供对缓解的快速诱导。然而，不赞成长期使用类固醇以维持缓解，此是由于其与较长期不良效应(例如骨质疏松和骨折、感染、白内障、较慢的伤口愈合和对肾上腺激素产生的抑止)相关。在中度至重度UC患者中，如硫唑嘌呤、环孢灵和甲胺喋呤的全身性免疫抑止剂具有减缓发作和适度功效，但归因于长期全身性免疫抑止的后果(例如感染和淋巴瘤的风险增加)，长期使用可能存在问题。抗TNFα抗体(例如英利昔单抗(infliximab)和阿达木单抗(adalimumab))虽然昂贵且需要皮下或静脉内投药，但在大约60％至70％患有中度至重度疾病的UC患者中有效。然而，至多三分之一患者不能充分响应，而另外三分之一初始响应者产生超过几周的耐受度(艾尔勒兹(Allez)等人，克罗恩氏病和结肠炎杂志(JCrohn'sColitis)，2010，4，355-366；鲁特吉尔兹(Rutgeerts)等人，新英格兰医学杂志(NEnglJMed)，2005，353，2462-2476)。最新审批通过的UC疗法、维多珠单抗(vedolizumab)、抗α4β7整合素抗体在中度至重度UC患者中有效，但其肠胃外途径为次优的，且经由此机制长期免疫抑止的后果有待确定。尽管现有治疗性选项，但约10％至20％UC患者仍需要在10年诊断期内进行结肠切除术(塔高尼克(Targownik)等人，美国胃肠病学杂志(AmJGastroenterol)，2012，107，1228-1235)。应了解，对于增进且维持中度至重度UC的缓解，而无由慢性、全身性免疫抑止引起的安全问题的有效治疗，仍存在着未满足的医学需要。虽然未完全理解引起溃疡性结肠炎的机制，但咸信基因上易感个体的环境因素通过免疫系统至肠微生物群引起不当(过度)反应，导致结肠发炎、组织损害和疾病的相关症状特征。尽管UC的确切致病机制不明确，但显而易见促炎性细胞激素在免疫反应中发挥关键作用(斯托伯(Strober)等人，胃肠病学(Gastroenterol)，2011，140，1756-1767)。在UC中最常提高的许多促炎性细胞激素(例如，IL-4、IL-6、IL-13、IL-15、IL-23、IL-24、IFNγ和瘦素)依赖于酪胺酸激酶的JAK家族(即，JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2)以用于信号转导。结合至细胞激素受体的配体引起其相关JAK的自体磷酸化，此反过来导致信号转导子和转导活化子(STAT)蛋白的磷酸化。不同STAT形成异二聚体或均二聚体且增进其目标基因在细胞核中的转录以调节如细胞生长、分化和死亡的功能(克拉克(Clark)等人，医药化学杂志(JMedChem)，2014，57，5023-5038)。对JAK酶的家族的抑制可抑制许多关键促炎性细胞激素的信号传导。因此，JAK抑制剂很可能适用于治疗溃疡性结肠炎和其它发炎疾病，如克罗恩氏病、过敏性鼻炎、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。然而，归因于JAK/STAT路径对免疫系统的调节效应，全身性暴露于JAK抑制剂可能具有不利的全身性免疫抑止效应。2012年11月美国审批通过托法替尼柠檬酸酯(Tofacitinibcitrate)(一种口服、全身性可供使用的盘式JAK抑制剂)以治疗对甲胺喋呤(methotrexate)不充分响应或不耐受的患有中度至重度活跃性类风湿性关节炎的成年人。虽然在临床研究中证实剂量越高功效更优，但基于剂量限制、全身性介导的不良迹象(例如，胆固醇增高、机会性感染率增大、嗜中性白细胞减少症、淋巴细胞减少症、淋巴瘤和实体肿瘤)仅认可5mg每天两次(BID)的托法替尼。药物在详述安全性风险的US中携载有黑框警告且基于关于总体安全性的明显且未解决的问题而在欧洲拒绝批准。在积极研发下，用于UC的托法替尼在2期(8周)UC试验中已显示临床反应(桑德伯恩(Sandborn)等人，新英格兰医学杂志(NEnglJMed)，2011，365，1713-1725)，尤其在10mg和15mgBID剂量时(也参见佩恩斯(Panes)等人，BMC胃肠病学(BMCGastroenterol)，2015，15，14)，目前未获准用于任何适应症。发起人还已经报道了相较于安慰剂组，更大比例的接受10mgBID托法替尼的患者在3期(8周)UC诱导试验中正处于缓解中，并且接受5mg和10mgBID托法替尼的患者在3期(52周)UC维持试验中也处于缓解中。对于治疗溃疡性结肠炎和其它胃肠发炎疾病，将期望提供化合物在经口投药时实现托法替尼在胃肠道中的足够高暴露以优化临床功效，同时避免全身性剂量限制全身性暴露。
技术实现思路
在一个方面中，本专利技术提供JAK抑制剂托法替尼的新颖的含有葡糖苷酸的前药。此类前药利用含有或产生选择性分解含有葡萄糖醛酸的前药部分的丰富的β-葡糖苷酸酶的肠微生物群落以触发托法替尼在胃肠道中(尤其在结肠中)的释放。出人意料地，本专利技术的含有葡糖苷酸的前药足够稳定以经分离、配制于医药组合物中并向需要治疗的患者投与。然而，其也充分不稳定，从而由β-葡糖苷酸酶分解且进一步分解以有效释放托法替尼。相比之下，当本专利技术中所使用的含有葡糖苷酸的前药部分附着至已知或潜在地适用于治疗UC的某些其它药物时，所述药物在与β-葡糖苷酸酶接触时不经释放(如下文更充分地描述)。因此，本专利技术的含有葡糖苷酸的前药特别适用于递送和释放托法替尼。在一个方面中，本专利技术涉及式(I)化合物：其中n是0、1或2；R1选自氢、C1-4烷基、C1-3烷氧基、氨基、硝基、卤基、氰基、羟基和三氟甲基；每个R2(若存在)独立地选自C1-4烷基、C1-3烷氧基、氨基、硝基、卤基、氰基、羟基和三氟甲基；R3是氢、甲基或乙基；R4是氢、甲基或乙基；或其医药学上可接受的盐。在另一方面中，本专利技术涉及式(II)化合物：其中R1选自氢、C1-4烷基、C1-3烷氧基、氨基、硝基、卤基、氰基、羟基和三氟甲基；或其医药学上可接受的盐。在一个实施例中，本专利技术提供式(II)化合物(其中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.24 US 62/259,2731.一种式(I)化合物，其中n是0、1或2；R1选自氢、C1-4烷基、C1-3烷氧基、氨基、硝基、卤基、氰基、羟基和三氟甲基；每个R2在存在时独立地选自C1-4烷基、C1-3烷氧基、氨基、硝基、卤基、氰基、羟基和三氟甲基；R3是氢、甲基或乙基；R4是氢、甲基或乙基；或其医药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是硝基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氨基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中n是0。6.根据权利要求1所述的化合物，其中n是1。7.一种式(II)化合物，其中R1选自氢、C1-4烷基、C1-3烷氧基、氨基、硝基、卤基、氰基、羟基和三氟甲基；或其医药学上可接受的盐。8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1是选自氢、甲基、甲氧基、氨基、硝基和氯。9.根据权利要求7所述的化合物，其中R1是氢。10.根据权利要求7所述的化合物，其中R1是氨基。11.一种式1化合物，或其医药学上可接受的盐。12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述化合物是(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酰胺基)乙基)(甲基)氨甲酰基)-氧基)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-哌喃-2-甲酸。13.根据权利要求11所述的化合物，其中在与β-葡糖醛酸酶接触之后，产生式2化合物：或其盐。14.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和根据权利要求1到13中任一权利要求所述的化合物。15.一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包含使式(I-A)化合物或其盐脱除保护基；其中R1、R2、R3、R4和n如权利要求1中所定义；每个PGa独立地是羟基保护基；且PGb是羧基保护基；以获得式(I)化合物或其医药学上可接受的...

【专利技术属性】
技术研发人员：瑞安·赫德森，丹尼尔·D·朗，唐娜·A·A·威尔顿，曼迪·洛，帕特里克·J·布拉希尔，
申请(专利权)人：施万生物制药研发IP有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US