具有荧光性的类视黄醇X受体结合性分子及其用途制造技术

通过使用由下述式(1)～(3)中任一式所示的、具有荧光性的类视黄醇X受体结合性分子，能够容易地进行对于RXR的结合性的评价试验。[式中，R1为甲基、烷氧基或苯乙烯基；R2为羟基、烷氧基或烷基氨基；A为N或CH；B为NH或O；R3为异丙基或叔丁基；R4为异丙基或异丁基。]

Fluorescent retinoid X receptor binding molecules and their uses

By using the fluorescent type of retinoid X receptor binding molecules shown in the following formula (1) - (3), the evaluation test of the binding of RXR can be easily carried out. [in the formula, R1 is methyl, alkoxy or styrene group; R2 is hydroxyl, alkoxy or alkyl amino; A is N or CH; B is NH or O; R3 is isopropyl or tert butyl; R4 is isopropyl or isobutyl. ]

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有荧光性的类视黄醇X受体结合性分子及其用途
本专利技术涉及具有荧光性的类视黄醇X受体结合性分子。并且涉及使用该结合性分子来评价评价物质对于类视黄醇X受体的结合能力的试验方法、用于评价包含该结合性分子的评价物质的结合能力和功能的试验试剂盒、和包含该结合性分子作为有效成分的医药组合物。
技术介绍
rexinoid是对于类视黄醇X受体(retinoidXreceptor：RXR)显示结合性的物质的统称。即，rexinoid为类视黄醇X受体结合性分子(ligandforretinoidXreceptor)。作为rexinoid之一的蓓萨罗丁(bexarotene)(targretin(注册商标))是RXR的活化物质(激动药)，在美国临床应用于皮肤浸润性T细胞淋巴瘤(CTCL)(专利文献1)。另外，不仅报道有蓓萨罗丁对癌症的有效性、还报道了其对糖尿病(非专利文献1)、阿尔茨海默氏症(专利文献2、非专利文献2)、帕金森病(非专利文献3)的有效性。其理由是因为RXR与控制糖·脂质代谢的其它核受体协同，进而因为RXR与其它核受体的异二聚体的活性受rexinoid控制。另外，作为天然的rexinoid，已知有DHA、EPA(非专利文献4)。它们还用于提高记忆力、代谢综合征、癌症恶病质的改善，包含其的食品还用作功能性食品。如此，RXR是非常有吸引力的创新药和功能性食品的靶点。以RXR作为靶的配体的研究，通过使用放射性同位素(RI)标记配体的结合试验、或通过作为使用培养细胞的转录活化试验的利用报告基因检测法的转录活化试验来进行(非专利文献5)。另外，还已知作为试剂盒市售的TR－FRET法。以下，对于这些现有的rexinoid研究方法进行说明。(a)报告基因检测法报告基因检测法使用使RXR过度表达的细胞，评价试验化合物的转录活化能力。虽然报告基因检测法是用于研究试验物质的转录活化能力的最合适的试验法，但是获得结果需要长时间(3～4天)。因此，如果能够作为一次筛选进行对于RXR的结合试验，则能够避免多余的报告基因检测法试验。(b)使用RI标记化合物的结合试验作为对于RXR的结合试验，已知有使用放射性同位素标记配体的方法。该方法是由RI标记化合物和试验化合物对于RXR的竞争性的结合来评价试验化合物的结合能力的方法，灵敏度高。但是，为了实施该方法需要特殊的设施。另外，需要将与试验化合物结合的RI标记化合物和游离的RI标记化合物分离，试验操作也繁杂。此外，该方法所使用的放射性同位素(RI)试剂([3H]9-顺式视黄酸)非常昂贵，就使用而言，特别在日本因法律上的制约而需要繁杂的操作。(c)TR－FRET法TR－FRET法是通过测定铽标记的RXR与荧光标记的辅激活物的FRET现象来评价试验化合物的RXR活化能力的方法。通过利用使用市售试剂盒的TR－FRET法的rexinoid研究法，则能够在短时间内获得表示试验化合物的激动剂活性的数据。然而，需要与TR－FRET法对应的板分析仪，能够使用的板分析仪受限制。RXR虽然是非常有吸引力的创新药靶点，但另一方面，具有副作用的问题。例如，作为唯一被临床应用的rexinoid的蓓萨罗丁，血脂上升、甲状腺功能降低症、易感染等严重的副作用成为问题。因此，使用蓓萨罗丁时推荐监测血药浓度。监测血药浓度时，通常通过从血液中提取药物并利用HPLC测定药物的紫外线吸光度的强度来进行定量。由于以紫外线吸光为指标，存在灵敏度低、会受到来自生物体的夹杂物的影响等的问题点。蓓萨罗丁这样的RXR激动剂一般由包括1,1,4,4-四甲基四氢化萘结构的疏水性部位和包括苯甲酸或者烟酸的酸性部位、以及连结疏水性部位和酸性部位的连接基构成。非专利文献6中，记载有因疏水性部位为显示荧光性的羟基喹啉骨架而具有荧光性的RXR激动剂。并且记载了通过观测该激动剂的荧光偏光度能够测定该激动剂对于RXR的结合能力。然而，非专利文献6记载的RXR激动剂具有荧光强度低、而且对于RXR的结合能力也低这样的问题。非专利文献7中记载了通过使用具有荧光团的辅因子部分肽和RXR，对该辅因子部分肽与RXR的结合能力根据其荧光偏光度的变化进行测定的方法。并且记载了通过该方法能够定性测定被评价物质对于RXR的激动性或者拮抗性。然而，非专利文献7记载的方法中，如果不使用具有荧光团的辅激活物和辅阻遏物的2种类，则无法研究被评价物质对于RXR的激动性或者拮抗性。因此，存在实验所使用的RXR量变多、而且作业时间也变长这样的问题。现有技术文献专利文献专利文献1：WO93/21146A1专利文献2：WO2013/056232A2非专利文献非专利文献1：Nature(1997),386(6623),407-410非专利文献2：Science(2012),335(6075),1503-1506非专利文献3：ACSChemNeurosci.(2013),4(11),1430-1438非专利文献4：MolCellProteomics.(2004),3(7),692－703非专利文献5：J.Med.Chem.(1994),37,2930-2941非专利文献6：Bioorg.Med.Chem.Lett.(2010),20,5143-5146非专利文献7：J.Med.Chem.(2013),56,1865-1877
技术实现思路
专利技术要解决的课题本专利技术是为了解决上述课题而完成的专利技术，提供一种具有荧光性的RXR结合性分子。并且，提供使用这样的结合性分子来容易地评价评价物质对于RXR的结合能力的试验方法。此外，提供包含这样的结合性分子作为有效成分且能够容易地进行血药浓度监测的医药组合物。用于解决课题的技术方案上述课题可以通过提供由下述式(1)～(3)中任一式表示且具有荧光性的类视黄醇X受体结合性分子得以解决。[式中，R1为甲基、烷氧基或苯乙烯基；R2为羟基、烷氧基或烷基氨基；A为N或CH；B为NH或O。][式中，R1、R2、A和B的含义与式(1)中相同。][式中，R1、R2、A和B的含义与式(1)中相同；R3为异丙基或叔丁基；R4为异丙基或异丁基。]另外，上述课题也可以通过提供由下述式(4)或(5)表示且具有荧光性的类视黄醇X受体结合性分子得以解决。[式中，R5为异丙基或叔丁基；R6为异丙基或异丁基；W为NR7、C＝CH2、C＝NOH或C(OCH3)2；R7为烷基；X为N或CH；Y为N或CH；Z为CH＝CH(反式)、NHCO、CONH、CH＝CH－CO或CO－CH＝CH；Fluorophore为含有芳香环的荧光团，该芳香环与Z结合。][式中，R5、R6、W、R7、X和Y的含义与式(4)中相同；Z1为CH＝CH(反式)、NHCO、CONH、CH＝CH－CO或CO－CH＝CH；Z2为CH＝CH、NHCO、CONH、NHSO2、SO2NH、CH2NHCO或CH2NHSO2；环Q为苯环、吡啶环、噻吩环、萘环或喹啉环；Fluorophore为含有芳香环的荧光团，该芳香环与Z2结合。]优选的实施方式为，使用上述式(1)～(5)中任一式表示的结合性分子来评价评价物质对于类视黄醇X受体的结合能力的试验方法。此时，优选通过在存在有上述评价物质的水溶液中，测定由于上述结合性分子与类视黄醇X受体结合而导致的该结本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有荧光性的类视黄醇X受体结合性分子，其由下述式(1)～(3)中任一式表示，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.03 JP 2015-2370171.一种具有荧光性的类视黄醇X受体结合性分子，其由下述式(1)～(3)中任一式表示，式(1)中，R1为甲基、烷氧基或苯乙烯基；R2为羟基、烷氧基或烷基氨基；A为N或CH；B为NH或O，式(2)中，R1、R2、A和B的含义与式(1)中相同，式(3)中，R1、R2、A和B的含义与式(1)中相同；R3为异丙基或叔丁基；R4为异丙基或异丁基。2.如权利要求1所述的结合性分子，其特征在于：由所述式(1)表示。3.如权利要求1所述的结合性分子，其特征在于：由所述式(2)表示。4.如权利要求1所述的结合性分子，其特征在于：由所述式(3)表示。5.一种具有荧光性的类视黄醇X受体结合性分子，其由下述式(4)或(5)表示，式(4)中，R5为异丙基或叔丁基；R6为异丙基或异丁基；W为NR7、C＝CH2、C＝NOH或C(OCH3)2；R7为烷基；X为N或CH；Y为N或CH；Z为CH＝CH(反式)、NHCO、CONH、CH＝CH－CO或CO－CH＝CH；Fluorophore为含有芳香环的荧光团，该芳香环与Z结合，式(5)中，R5、R6、W、R7、X和Y的含义与式(4)中相同；Z1为CH＝CH(反式)、NHCO、CONH、CH＝CH－CO或CO－CH＝CH；Z2为CH＝CH、NHCO、CONH、NHSO2、SO2NH、CH2NHCO或CH2NHSO2；环Q为苯环、吡啶环、噻吩环、萘环或喹啉环；Fluorophore为含有芳香环的荧光团，该芳香环与Z2结合。...

【专利技术属性】
技术研发人员：加来田博贵，山田翔也，渡边将贵，
申请(专利权)人：国立大学法人冈山大学，
类型：发明
国别省市：日本,JP