ALK和SRPK的抑制剂和使用方法技术

本发明专利技术涉及调节ALK或SRPK的活性的式(I):(I)的化合物、包含该化合物的药物组合物、和治疗或预防其中ALK或SRPK起作用的疾病的方法。

Inhibitors and methods of use of ALK and SRPK

The present invention relates to a formula (I) that regulates the activity of ALK or SRPK: (I) compounds, pharmaceutical compositions containing the compound, and methods for the treatment or prevention of a disease in which ALK or SRPK acts.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ALK和SRPK的抑制剂和使用方法相关申请本专利技术要求2015年9月23日提交的美国临时申请号62/222,504和2016年6月29日提交的62/356,066的权益和优先权，其内容以其整体在此引入作为参考。政府支持本专利技术在国家卫生研究院授予的资助号为R01CA136851和R01CA172592的政府支持下进行。政府对本专利技术享有一定的权利。
技术介绍
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是胰岛素受体超家族中的受体酪氨酸激酶。ALK在脑发育中发挥重要作用，并且发挥其对神经系统中特定神经元的作用。已经表明由于易位或点突变导致的ALK的异常表达和超活化在多种癌症(例如炎性肌纤维母细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、鳞状上皮细胞癌和非小细胞肺癌)中是致癌的。具有ALK重排的肺癌对ALK酪氨酸激酶抑制高度敏感，强调了这些癌症依赖于ALK激酶活性。因此，ALK被广泛认为是设计和开发诊断或治疗药物的有吸引力的靶点。例如，ALK抑制剂克唑替尼被FDA批准用于治疗具有ALK重排的晚期NSCLC患者。然而，尽管ALK重排的NSCLC的应答率很高，但大多数患者在治疗1年后仍对克唑替尼产生耐药性。特别是中枢神经系统(CNS)是最常见的复发部位之一。对具有获得性克唑替尼耐药性的具有ALK重排的肺癌的研究已经鉴定出ALK融合基因扩增和次级ALK激酶结构域突变。最经常鉴定的次级突变是L1196M(看门突变)、G1269A、1151T-ins、L1152R、C1156Y、G1202R、F1174L和S1206。几种第二代ALK抑制剂已被开发用于克服由这些次级突变体引起的抗性，然而，G1202R突变体赋予对所有临床阶段ALK抑制剂的抗性。目前，还未得到针对G1202R突变体ALK的合适化合物。丝氨酸-精氨酸蛋白激酶(SRPK)构成特异性磷酸化存在于丝氨酸-精氨酸/精氨酸-丝氨酸二肽基序中的丝氨酸残基的丝氨酸-苏氨酸激酶(例如SRPK1和SRPK2)的相对新颖的亚家族。富含丝氨酸的蛋白激酶-1(SRPK1)已被鉴定为促血管生成的血管内皮生长因子(VEGF)剪接的调节剂，其通过磷酸化富含丝氨酸的剪接因子-1(SRSF1)(其结合VEGF前mRNA)。VEGF可选地被剪接以形成多种亚型的家族，每种具有不同的生物学特性和活性。大多数细胞通常表达亚型VEGF121、VEGF165和VEGF189，而VEGF145和VEGF206相对较少。大多数VEGF亚型含有外显子1-5和外显子6和7的不同部分。敲低SRPK1有效在体内减少肿瘤中VEGF介导的血管生成，并且抑制SRPK1和2减少了体内血管生成。此外，发现抑制SRPK1可以将VEGF的剪接亚型模式从165(促血管生成)转化为165b(抗血管生成)。年龄相关的黄斑变性(AMD)是50岁以上人群失明的主要原因。脉络膜新血管形成(CNV)是新生血管从脉络膜向视网膜色素上皮(RPE)的异常生长，并且被认为会导致由于RPE下面的血液和浆液渗漏而造成视力丧失。血管生成和血管渗漏的关键因素VEGF在CNV进展期间上调，并已成为治疗与血管形成相关的眼疾病如AMD的有希望的治疗靶标。因此，需要新的和有效的小分子ALK抑制剂，例如具有抗G1202R突变活性的抑制剂以及小分子SRPK抑制剂。本专利技术满足了此需求。
技术实现思路
本专利技术涉及如本文定义的式(I)或(Ia)的化合物，其能够抑制ALK活性。本专利技术的特征在于在需要的受试者中治疗或预防其中活化的ALK起作用的疾病的方法，其通过向该受试者给药治疗有效量的式(I)或(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，如本文定义。本专利技术还涉及如本文定义的式(I)或(Ia)的化合物，其能够抑制SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)活性。本专利技术的特征在于在需要的受试者中治疗或预防其中VEGF介导的血管发生起作用的疾病的方法，通过向该受试者给药治疗有效量的式(I)或(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，如本文定义。本专利技术第一方面涉及式(I)的化合物:或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n各自在下文详细描述。本专利技术另一方面涉及药物组合物，其包含：式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体；和药学可接受的载体。本专利技术另一方面涉及抑制激酶(例如，ALK或突变的ALK(例如，ALKG1202R)或SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2))的方法。该方法包括向需要的受试者给药有效量的式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。本专利技术另一方面涉及治疗或预防其中激酶(例如，ALK或突变的ALK(例如，ALKG1202R)或SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2))起作用的疾病或障碍(例如，癌症)的方法。该方法包括向需要的受试者给药有效量的结合至ALK或突变的ALK的化合物(例如，在ALK或突变的ALK的ATP结合位点)或结合至SRPK(例如，SRPK1和/或SRPK2)的化合物，如式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。本专利技术另一方面涉及抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)或突变的ALK(例如，ALKG1202R)的方法。该方法包括向需要的受试者给药有效量的结合至ALK或突变的ALK的化合物(例如，在ALK或突变的ALK的ATP结合位点)，如式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。本专利技术另一方面涉及治疗或预防其中ALK或突变的ALK(例如，ALKG1202R)起作用的疾病或障碍(例如，癌症)的方法。该方法包括向需要的受试者给药有效量的结合至ALK或突变的ALK的化合物(例如，在ALK或突变的ALK的ATP结合位点)，如式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。本专利技术另一方面涉及治疗或预防癌症的方法，其中所述癌细胞包括激活的ALK。该方法包括向需要的受试者给药有效量的结合至ALK或突变的ALK(例如，ALKG1202R)的化合物(例如，在ALK或突变的ALK的ATP结合位点)，如式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。本专利技术另一方面涉及治疗或预防受试者癌症的方法，其中所述受试者被鉴定为需要抑制ALK或突变的ALK(例如，ALKG1202R)以治疗或预防癌症。该方法包括向受试者给药有效量的结合至ALK或突变的ALK的化合物(例如，在ALK或突变的ALK的ATP结合位点)，如式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。本专利技术另一方面涉及治疗或预防疾病或障碍(例如，癌症)的方法，其中所述疾病或障碍对ALK靶向的治疗有抗性，如使用阿雷替尼(Alectinib)(AF802)、色瑞替尼(Ceritinib)(LDK378)、布格替尼(Brigatinib)(AP26113)、克唑替尼(Crizotinib)(Xalkori)、和/或PF-0646本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.23 US 62/222,504;2016.06.29 US 62/356,0661.式(I)的化合物:或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中:各个R1独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、NO2、NH2、OH或CN；R2为H或(C1-C3)烷基；R3为H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基；R4为H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基；各个R5独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、NO2、NH2、OH或CN；R6为CN、COOH、N((C1-C6)烷基)-(CH2)1-4-N((C1-C6)烷基)2、取代有至少一个OH的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、C6-C10芳基、包含5-或6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基或包含5-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述(C2-C6)烯基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选取代有一个或多个Q-T；Q为键或(C1-C6)烷基连接基；T为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氨基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、OH、S(O)qF或包含5或6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中当R6为(C2-C6)烯基时，T不为(C1-C6)烷基；q为1或2；m为0、1、2或3；且n为1、2或3。2.权利要求1所述的化合物，其中n为1。3.权利要求2所述的化合物，其中R5为(C1-C6)烷基。4.权利要求3所述的化合物，其中R5为乙基。5.权利要求1所述的化合物，其中R6为CN、COOH、N((C1-C6)烷基)-(CH2)1-4-N((C1-C6)烷基)2、取代有至少一个OH的(C1-C6)烷基、C6-C10芳基、包含5-或6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基或包含5-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述芳基、杂芳基和杂环基各自任选取代有一个或多个Q-T。6.权利要求5所述的化合物，其中R6为包含5-或6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基或包含5-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述杂芳基和杂环基各自任选取代有一个或多个Q-T。7.权利要求6所述的化合物，其中R6为包含5-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其中所述杂芳基任选取代有一个或多个Q-T。8.权利要求7所述的化合物，其中R6为呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基或三唑基，它们任选取代有一个或多个Q-T。9.权利要求5所述的化合物，其中R6为C6-C10芳基，其任选取代有一个或多个Q-T。10.权利要求1所述的化合物，其中m为0。11.权利要求1所述的化合物，其中R2为H。12.权利要求1所述的化合物，其中R3和R4各自为(C1-C6)烷基。13.权利要求11所述的化合物，其中R3和R4各自为甲基。14.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(II):或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其中n1为0、1或2。15.权利要求14所述的化合物，其中所述化合物为式(IIa)或(IIb):或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。16.药物组合物，其包含权利要求1-15任一项的化合物，和药学可接受的载体。17.抑制激酶的方法，包括向需要的受试者给药有效量的权利要求1-15任一项的化合物。18.权利要求17所述的方法，其中所述激酶为ALK和/或突变的ALK。19.权利要求17所述的方法，其中所述激酶为SRPK1和/或SRPK2。20.治疗或预防其中激酶起作用的疾病或障碍的方法，包括向需要的受试者给药有效量的权利要求1-15任一项的化合物。21.权利要求20所述的方法，其中所述疾病或障碍对ALK靶向的治疗有抗性。22.调节VEGF介导的血管发生的方法，包括向需要的受试者给药有效量的权利要求1-15任一项的化合物。23.治疗或预防其中VEGF介导的血管发生起作用的疾病或障碍的方法，包括向需要的受试者给药有效量的权利要求1-15任一项的化合物。24.治疗或预防年龄相关的黄斑变性的方法，包括向需要的受试者给药有效量的权利要求1-15任一项的化合物。25.式(Ia)的化合物:或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于：抑制突变的ALK；治疗或预防其中突变的ALK起作用的疾病或障碍；在鉴定为需要抑制突变的ALK以治疗或预防癌症的受试者中治疗或预防癌症；治疗或预防对ALK靶向的治疗有抗性的疾病或障碍；治疗或预防癌症，其中所述癌细胞包含突变的ALK；抑制SRPK；调节VEGF介导的血管发生；治疗或预防其中VEGF介导的血管发生起作用的疾病或障碍；治疗或预防AMD；或治疗或预防血管发生依赖性癌症,其中:各个R1独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、NO2、NH2、OH或CN；R2为H或(C1-C3)烷基；R3为H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基；R4为H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基；各个R5独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、NO2、NH2、OH或CN；R6’为CN、COOH、N((C1-C6)烷基)-(CH2)1-4-N((C1-C6)烷基)2、取代有至少一个OH的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、C6-C10芳基、包含5-或6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基或包含5-或6-元环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述(C2-C6)烯基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选取代有一个或多个Q-T；Q为键或(C1-C6)烷基连接基；T为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、氨基、氨基羰基、(C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：J哈彻，NS格雷，HG崔，P詹尼，T张，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究所股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US