含有2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺的医药组合物制造技术

本发明专利技术提供稳定化的2‑{4‑[N‑(5,6‑二苯基吡嗪‑2‑基)‑N‑异丙基氨基]丁氧基}‑N‑(甲磺酰基)乙酰胺的固体制剂。该固体制剂包含2‑{4‑[N‑(5,6‑二苯基吡嗪‑2‑基)‑N‑异丙基氨基]丁氧基}‑N‑(甲磺酰基)乙酰胺和比表面积在1.0m2/g以下的D‑甘露糖醇。

Pharmaceutical composition containing 2-{4-[N- (5,6- two phenyl pyrazine -2- group) -N- isopropyl amino] butyl oxygen}-N- (methanesulfyl) acetamide

The present invention provides a solid solid preparation of 2 stabilized {4 [N (5,6 two phenyl pyrazine 2 derivatives) and isopropyl amino] butyl oxyl} N acetate (methyl sulfonyl) acetamide. The solid preparation consists of 2 {4 [N (5,6 two phenyl pyrazine) and isopropyl amino] butyl oxyl} N (methyl sulfonyl) acetamide and the specific surface area below 1.0m2/g of D mannitol.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺的医药组合物
本专利技术涉及2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺(以下称为“化合物(I)”)的稳定化固体制剂。
技术介绍
已知下述结构式表示的化合物(I)具有优异的前列腺素I2(也称为PGI2)受体激动作用，且显示血小板凝集抑制作用、血管扩张作用、支气管肌肉扩张作用、脂质沉积抑制作用、白血球活化抑制作用等各种药效(专利文献1)。[化1]通常，作为固体制剂的赋形剂，使用乳糖、玉米淀粉、结晶纤维素和D-甘露糖醇等糖醇类用于有效成分的稀释。在研究含化合物(I)的固体制剂的处方的过程中，得知化合物(I)自身相对于温度和湿度是稳定的，但随D-甘露糖醇的种类的不同，固体制剂中的化合物(I)发生分解，其含量降低。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2002/088084号专利文献2：国际公开第2009/157396号专利文献3：国际公开第2009/107736号专利文献4：国际公开第2009/154246号专利文献5：国际公开第2009/157397号专利文献6：国际公开第2009/157398号专利文献7：国际公开第2009/154246号专利文献8：国际公开第2009/157397号非专利文献非专利文献1：《肝脏病学(Hepatology)》,2007,第45卷,No.1,p159-169.非专利文献2：《日本药理学杂志(FoliaPharmacologicaJaponica)》,第117卷,No.2,p.123-130,2001,简介.非专利文献3：《国际血管学(InternationalAngiology)》,29,No.2增刊1,p.49-54,2010.非专利文献4：《日本临床免疫学会会志(Jpn.J.Clin.Immunol.)》,16(5),409-414,1993.非专利文献5：《日本血栓止血学会志(Jpn.J.Thromb.Hemost.)》,1:2,p.94-105,1990,简介.非专利文献6：《风湿病学杂志(J.Rheumatol.)》,2009,36(10),2244-2249.非专利文献7：《日本药理学会志(JapanJ.Pharmacol.)》,43,p.81-90,1987.非专利文献8：《新英格兰医学杂志(NewEngl.J.Med.)》,2015,24,2522-2533.非专利文献9：《胸腔杂志(CHEST)》2003,123,1583-1588.非专利文献10：《英国心脏杂志(Br.HeartJ.)》,53,p.173-179,1985.非专利文献11：《柳叶刀(TheLancet)》,1,4880,第1部,p.569-572,1981.非专利文献12：《欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)》,449,p.167-176,2002.非专利文献13：《临床研究杂志(TheJournalofClinicalInvestigation)》,117,p.464-472,2007.非专利文献14：《美国生理学杂志-肺细胞和分子生理学(Am.J.Physiol.LungCellMol.Physiol.)》,296:L648-L656,2009.
技术实现思路
专利技术所要解决的技术问题本专利技术的目的是提供一种化合物(I)的稳定化固体制剂。这里，“稳定化”是指固体制剂中所含的化合物(I)的分解引起的含量的降低受到抑制。解决技术问题所采用的技术方案本专利技术人为了解决上述技术问题进行了认真研究，结果发现通过使用比表面积在1.0m2/g以下的D-甘露糖醇作为化合物(I)的赋形剂，可改善固体制剂中的化合物(I)的稳定性，从而完成了本专利技术。即，本专利技术如下所述。(A)一种固体制剂，其含有化合物(I)和比表面积在1.0m2/g以下的D-甘露糖醇。(B)(A)中记载的固体制剂，其中，相对于1重量份的化合物(I)，D-甘露糖醇为5～10000重量份。(C)(A)或(B)中记载的固体制剂，其中，D-甘露糖醇的含量是固体制剂总重量的10～99重量％。(D)(A)～(C)中任一项记载的固体制剂，其中，固体制剂中所含的赋形剂总重量的20重量％以上为D-甘露糖醇。(E)(A)中记载的固体制剂，其中，D-甘露糖醇的含量如以下(a)～(c)所述：(a)相对于1重量份的化合物(I)，D-甘露糖醇的重量为5～10000重量份，(b)是固体制剂总重量的10～99重量％，(c)是固体制剂中所含的赋形剂总重量的20％以上。(F)(A)～(E)中任一项记载的固体制剂，还包含D-甘露糖醇以外的赋形剂和粘合剂。(G)(F)中记载的固体制剂，其中，D-甘露糖醇以外的赋形剂是选自玉米淀粉、精制白糖和结晶纤维素的1种或2种。(H)(F)中记载的固体制剂，其中，粘合剂是羟丙基纤维素。(I)(A)～(E)中任一项记载的固体制剂，还包含：(a)选自玉米淀粉、精制白糖和结晶纤维素的1种或2种，以及(b)羟丙基纤维素。(J)(I)中记载的固体制剂，其中，(a)化合物(I)的含量是固体制剂总重量的0.1～2重量％，(b)D-甘露糖醇的含量是固体制剂总重量的20～80重量％，(c)玉米淀粉的含量是固体制剂总重量的15～40重量％，(d)羟丙基纤维素的含量是固体制剂总重量的1～5重量％。(K)(J)中记载的固体制剂，其中，化合物(I)是I型的结晶。(L)(A)～(K)中记载的固体制剂，其中，固体制剂是片剂或颗粒剂。(M)(A)～(L)中任一项记载的固体制剂，其用于治疗下述疾病：糖尿病性神经病变、糖尿病性坏疽、外周循环障碍、慢性动脉阻塞症、间歇性跛行、硬皮病、血栓症、肺高血压症、心肌梗塞、心绞痛、肾小球肾炎、糖尿病性肾病、慢性肾功能衰竭、支气管哮喘、间质性肺炎(肺纤维化)、慢性阻塞性肺疾病、肾小管间质性肾炎、炎性肠病或伴随椎管狭窄症的症状。(N)(M)中记载的固体制剂，用于治疗肺高血压症。(O)(M)中记载的固体制剂，用于治疗外周循环障碍。(P)(M)中记载的固体制剂，用于治疗慢性动脉阻塞症。(Q)(M)中记载的固体制剂，用于治疗间歇性跛行。(R)(M)中记载的固体制剂，用于治疗伴随椎管狭窄症的症状。(S)(M)中记载的固体制剂，用于治疗肺纤维化。(T)(M)中记载的固体制剂，用于治疗硬皮病。(U)(M)中记载的固体制剂，用于治疗慢性肾功能衰竭。(V)(M)中记载的固体制剂，用于治疗肾小管间质性肾炎。附图说明图1表示化合物(I)的I型结晶的粉末X射线衍射图谱。纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。图2表示化合物(I)的II型结晶的粉末X射线衍射图谱。纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。图3表示化合物(I)的III型结晶的粉末X射线衍射图谱。纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。具体实施方式(化合物(I))化合物(I)可根据例如专利文献1或2中记载的方法来制造，已知以下三种形态的结晶(专利文献2)。(1)粉末X射线衍射图是使用CuKα放射线而得的，在化合物(I)的粉末X射线衍射图谱中，在以下衍射角2θ：9.4度、9.8度、17.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种固体制剂，其包含2‑{4‑[N‑(5,6‑二苯基吡嗪‑2‑基)‑N‑异丙基氨基]丁氧基}‑N‑(甲磺酰基)乙酰胺和比表面积在1.0m2/g以下的D‑甘露糖醇。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.02 JP 2015-2360341.一种固体制剂，其包含2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺和比表面积在1.0m2/g以下的D-甘露糖醇。2.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，相对于1重量份的2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺，D-甘露糖醇为5～10000重量份。3.如权利要求1或2所述的固体制剂，其特征在于，D-甘露糖醇的含量是固体制剂总重量的10～99重量％。4.如权利要求1～3中任一项所述的固体制剂，其特征在于，固体制剂中所含的赋形剂总重量的20重量％以上为D-甘露糖醇。5.如权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，D-甘露糖醇的含量如以下(a)～(c)所述：(a)相对于1重量份的2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺，D-甘露糖醇的重量为5～10000重量份，(b)是固体制剂总重量的10～99重量％，(c)是固体制剂中所含的赋形剂总重量的20％以上。6.如权利要求1～5中任一项所述的固体制剂，其特征在于，还包含D-甘露糖醇以外的赋形剂和粘合剂。7.如权利要求6所述的固体制剂，其特征在于，D-甘露糖醇以外的赋形剂是选自玉米淀粉、精制白糖和结晶纤维素的1种或2种。8.如权利要求6所述的固体制剂，其特征在于，粘合剂是羟丙基纤维素。9.如权利要求1～5中任一项所述的固体制剂，其特征在于，还包含：(a)选自玉米淀粉、精制白糖和结晶纤维素的1种或2种，以及(b)羟丙基纤维素。10.如权利要求9所述的固体制剂，其特征在于，(a)2-{4-[N-...

【专利技术属性】
技术研发人员：古田翔士，向井宽智，
申请(专利权)人：日本新药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP