一种天然产物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种天然产物及其制备方法与应用，属于药物化学技术领域。解决了如何提供一种对T型钙离子通道具有非常好的抑制效果，可以作为治疗中枢神经系统疾病的药物使用的天然产物及其制备方法与应用的技术问题。本发明专利技术的天然产物，结构式如下式所示，式中，R1为氢，R2为I或II或III；或者R2为氢，R1为II或III。该天然产物对T型钙离子通道具有非常好的抑制效果，可以作为治疗中枢神经系统疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
一种天然产物及其制备方法与应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种天然产物及其制备方法与应用。
技术介绍
T型钙离子通道(TTCC)能够调节神经元兴奋性，与各种中枢神经系统(CNS)疾病有关，例如失神癫痫，失眠，神经性疼痛和帕金森病。因此，在现代药物开发中T型钙离子通道已被确定为有吸引力的治疗靶点。许多经典的抗中枢神经系统疾病化合物能够作用于T型钙离子通道上，但通常有局限的特异性。在过去十年中，具有很高特异性的T型钙离子通道抑制剂已经成功开发，在动物模型的神经疾病中表现出功效。但是，这些化合物分子大部分还没有市场，因为它们正在进行临床试验和/或是被专利所保护，限制了人们研究T型钙离子通道的生理学和病理生理学。天然产物不仅极大地推动了我们对中枢神经系统的基本生物学过程的认识，也在中枢神经系统疾病药物开发中发挥了关键作用。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是如何提供一种对T型钙离子通道具有非常好的抑制效果，可以作为治疗中枢神经系统疾病的药物使用的天然产物及其制备方法与应用。本专利技术解决上述技术问题采取的技术方案如下。天然产物，结构式为：式中，R1为氢，R2为I或II或III；或者R2为氢，R1为II或III；本专利技术还提供上述天然产物的制备方法，步骤如下：步骤一：将2’,5’-二羟基苯乙酮与草酸二甲酯在碱性条件下缩合，得到如式2所示的化合物2；步骤二：将步骤一得到的化合物2的酚羟基保护，得到如式3所示的化合物3；步骤三：将异戊烯基格式试剂交换成铜试剂后，与步骤二得到的化合物3在Lewis酸作用下发生Michael加成，得到如式4所示的化合物4；步骤四：将步骤三得到的化合物4用酸脱去保护基，得到如式5所示的化合物5；步骤五：将步骤四得到的化合物5的酚羟基邻位溴代，得到如式6所示的化合物6；步骤六：将如式7a或式7b所示的化合物7中的一个溴交换成铜试剂后连接侧链，得到如式8所示的化合物8；式8中，R5为氢，R6为IV或V；或者，R6为氢，R5为I、IV或V；步骤七：将步骤六得到的化合物8中的溴交换成锂试剂后取代为硼酸，得到如式9所示的化合物9；步骤八：将步骤五得到的化合物6与步骤七得到的化合物9偶联，得到如式10所示的化合物10；步骤九：将步骤八得到的化合物10用酸脱保护关环，得到如式11所示的化合物11；式11中，R7为氢，R8为VI或VII；或者，R8为氢，R7为I、VI或VII；步骤十：将步骤九得到的化合物11侧链上的醛还原，得到如式12所示的化合物12；式12中，R9为氢，R10为VIII或III；或者，R10为氢，R9为VIII或III；步骤十一：将步骤十得到的化合物12侧链上的醇酯化，得到如式13所示的化合物13；式13中，R11和R12中一个为II，另一个为氢。优选的是，所述步骤一中，碱性条件使用的碱为LiOMe、NaOMe、KOMe、KOtBu或NaH。优选的是，所述步骤二中，保护基R4为Me、MOM、BOM、TMS、TBS、TES、TBDPS或TIPS。优选的是，所述步骤三中，使用的一价铜为CuBr·SMe2、CuI或CuCN；Lewis酸为TBSOTf、TMSOTf、TMSCl或BF3·OEt2。优选的是，所述步骤四和步骤九中，酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟乙酸、甲磺酸、冰醋酸、对甲苯磺酸或樟脑磺酸。优选的是，所述步骤五中，溴代试剂为NBS、液溴、Py·HBr3或2,4,4,6-四溴环己二烯酮；溶剂为CH2Cl2、Et2O、DMF或THF。优选的是，所述步骤六中，一价铜为CuBr·SMe2、CuI或CuCN。优选的是，所述步骤八中，偶联催化剂为Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)或PdCl2(dppe)；碱为Cs2CO3、Na2CO3、K2CO3、K3PO4、LiOH、NaOH、KOH、KOtBu、NaOtBu或LiOtBu；溶剂为THF、H2O、DMF、1,4-dioxane、DMAc、MeOH、Toluene或CH3CN。本专利技术还提供上述天然产物在制备治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：本专利技术提供的天然产物对T型钙离子通道有很好的抑制效果，可以作为治疗中枢神经系统方面疾病的药物。本专利技术提供的天然产物的制备方法简单、原料易得。具体实施方式为了进一步了解本专利技术，下面结合具体实施方式对本专利技术的优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本专利技术的特征和优点而不是对本专利技术专利要求的限制。本专利技术提供的天然产物，结构式为：其中，R1和R2存在五种取代方式，分别记作：cochlearoidA，R1＝H，R2＝II；cochlearoidB，R1＝H，R2＝I；cochlearoidC，R1＝H，R2＝III；cochlearoidD，R1＝III，R2＝H；cochlearoidE，R1＝II，R2＝H。本专利技术提供的天然产物的制备方法，步骤如下：步骤一、化合物2的合成将2’,5’-二羟基苯乙酮，碱和草酸二甲酯溶于甲醇中，回流反应4h，冷至室温，加入浓盐酸，再回流反应1h，再冷至室温，将反应液倒入冰水中，过滤，固体用冷甲醇洗，干燥，得化合物2；其中，碱优选为Na、NaOMe、KOtBu、NaH或KH。步骤二、化合物3的合成将化合物2溶于DMF中，冷至0℃，加入60％的NaH和保护基试剂，移至室温反应，反应完全后加入水淬灭，Et2O萃取，饱和NaCl洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干，柱层析得化合物3；其中，保护基R4优选为Me、MOM、TBS、TES、TBDPS或TIPS。步骤三、化合物4的合成将异戊烯基格式试剂滴入到0℃的Cu(I)的THF悬浊液中，冷至-78℃，加入Lewis酸，加入化合物3的THF溶液，自然升至室温过夜反应，反应完全后加入饱和NH4Cl淬灭，Et2O萃取，饱和NaCl洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干，柱层析得化合物4；其中，Cu(I)优选为CuBr·SMe2、CuI或CuCN；Lewis酸优选为TBSOTf、TMSOTf、TMSCl或BF3·OEt2。步骤四、化合物5的合成将化合物4溶于甲醇中，加入酸，室温反应，反应完全后蒸干，水稀释，Et2O萃取，饱和NaCl洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干，柱层析得化合物5；其中，酸优选为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟乙酸、甲磺酸、冰醋酸、对甲苯磺酸或樟脑磺酸。步骤五、化合物6的合成将化合物5溶于有机溶剂中，加入溴代试剂，室温反应，反应完全后加入饱和Na2S2O3淬灭，Et2O萃取，饱和NaCl洗，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干，柱层析得化合物6；其中，有机溶剂优选为CH2Cl2、CH3CN、DMF或THF，溴代试剂优选为NBS、液溴、Py·HBr3或2,4,4,6-四溴环己二烯酮。步骤六、化合物8的合成将如式7a或式7b所示的化合物7(二溴代芳烃)溶于THF中，冷至-78℃，滴加nBuLi，反应15min，加入Cu(I)，反应30min，滴加溴代烯烃的THF溶液，自然升至室温过夜反应，反应完全后加入饱和NH4Cl淬灭，Et2O萃取，饱和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.天然产物，其特征在于，结构式为：

【技术特征摘要】
1.天然产物，其特征在于，结构式为：式中，R1为氢，R2为I或II或III；或者R2为氢，R1为II或III；2.权利要求1所述的天然产物的制备方法，其特征在于，步骤如下：步骤一：将2’,5’-二羟基苯乙酮与草酸二甲酯在碱性条件下缩合，得到如式2所示的化合物2；步骤二：将步骤一得到的化合物2的酚羟基保护，得到如式3所示的化合物3；步骤三：将异戊烯基格式试剂交换成铜试剂后，与步骤二得到的化合物3在Lewis酸作用下发生Michael加成，得到如式4所示的化合物4；步骤四：将步骤三得到的化合物4用酸脱去保护基，得到如式5所示的化合物5；步骤五：将步骤四得到的化合物5的酚羟基邻位溴代，得到如式6所示的化合物6；步骤六：将如式7a或式7b所示的化合物7中的一个溴交换成铜试剂后连接侧链，得到如式8所示的化合物8；式8中，R5为氢，R6为IV或V；或者，R6为氢，R5为I、IV或V；步骤七：将步骤六得到的化合物8中的溴交换成锂试剂后取代为硼酸，得到如式9所示的化合物9；步骤八：将步骤五得到的化合物6与步骤七得到的化合物9偶联，得到如式10所示的化合物10；步骤九：将步骤八得到的化合物10用酸脱保护关环，得到如式11所示的化合物11；式11中，R7为氢，R8为VI或VII；或者，R8为氢，R7为I、VI或VII；步骤十：将步骤九得到的化合物11侧链上的醛还原，得到如式12所示的化合物12；式12中，R9为氢，R10为VIII或III；或者，R10为氢，R9为VIII或III；步骤十一：将步骤十得到的化合物12侧链上的醇酯化，得到如式13所示的化合物13；式13中，R11和R12中一个为II，另一个为氢。3.根据权利要求2所述的天然产物的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王博，张巫峡，肖德海，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：吉林,22