一种合成贝那他汀J的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成贝那他汀J的方法，包括如下合成路线中的步骤⑵或步骤⑴～

A method for the synthesis of bainatin J

The invention discloses a method for synthesizing bainatin J, comprising steps as follows: 1.

【技术实现步骤摘要】
一种合成贝那他汀J的方法
本专利技术是涉及一种合成贝那他汀J的方法，属于药物化学合成

技术介绍
贝那他汀(Benastatin)是一种新型的天然他汀类药物，目前较为成熟的贝那他汀类化合物有贝那他汀A(BenastatinA，CAS#138968-85-1)、贝那他汀B(BenastatinB，CAS#138968-86-2)、贝那他汀C(BenastatinC，CAS#150151-88-5)、贝那他汀D(BenastatinD，CAS#150151-89-6)等。ChristianHertweck等人分离得到了几种新的贝那他汀类化合物，包括贝那他汀G和贝那他汀J，并且研究发现：贝那他汀G对人宫颈癌细胞表现出良好的生物活性，其IC50为9.4μg/mL，贝那他汀G的和贝那他汀J结构式分别如下所示：作为新型的天然他汀类药物，贝那他汀J具有广泛的应用前景，但由于贝那他汀J化学结构复杂，以致化学合成贝那他汀J较为困难，目前的贝那他汀J的制备通常是从链霉菌属中分离得到贝那他汀G，然后贝那他汀G经过甲基化和消除一分子的水转化得到贝那他汀J，目前还没有化学合成贝那他汀J的相关报道。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述问题，本专利技术的目的是提供一种合成贝那他汀J的方法。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种合成贝那他汀J的方法，包括如下合成路线中的步骤⑵或步骤⑴～⑵：其中：R1、R2各自独立选自C1～C8烷基(优选C1～C4烷基，以甲基、乙基或丙基较佳)。作为优选方案，所述的步骤⑴是由式1化合物在脱烷基试剂的作用下选择性的脱除式1化合物中酮羰基邻位R1和R2取代烷基得到式2化合物。作为进一步优选方案，步骤⑴中，所述的脱烷基试剂为三甲基碘硅烷。作为进一步优选方案，步骤⑴中，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的任意一种。作为优选方案，所述的步骤⑵是由式2化合物在碱存在下与甲基化试剂进行反应得到贝那他汀J。作为进一步优选方案，步骤⑵中，所述的碱为无机碱，所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡中的任意一种或二种以上的混合物。作为进一步优选方案，步骤⑵中，甲基化试剂为碘甲烷。作为进一步优选方案，步骤⑵中，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯啉酮中的任意一种。作为优选方案，所述式1化合物的制备，包括如下合成路线中的步骤③或步骤②～③或步骤①～②～③：其中，R1、R2各自独立的选自C1～C8烷基(优选C1～C4烷基，以甲基、乙基或丙基较佳)，X为卤素(优选Cl、Br或I)。作为进一步优选方案，所述的步骤①是由式3化合物与式4化合物经薗头偶联反应得到式5化合物。作为更进一步优选方案，步骤①的操作如下：式3化合物在有机溶剂与有机碱的混合溶剂中，在钯催化剂和碘化亚铜的催化下，与式4化合物于40～50℃进行薗头偶联反应得到式5化合物。作为更进一步优选方案，步骤①中，所述混合溶剂中的有机溶剂与有机碱的体积比为(2～3):1。作为更进一步优选方案，步骤①中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。作为更进一步优选方案，步骤①中，所述的有机碱选自二异丙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-羟基吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉中的任意一种或二种以上的混合物。作为更进一步优选方案，步骤①中，所述钯催化剂为四三苯基膦钯。作为更进一步优选方案，步骤①中，式3化合物与式4化合物的摩尔比为1:1～2:3。作为进一步优选方案，所述的步骤②是由式5化合物先与氢气进行还原反应然后与卤代试剂进行卤代反应得到式6化合物。作为更进一步优选方案，步骤②的操作如下：式5化合物在有机溶剂A中，在钯催化剂的催化下与氢气进行还原反应直至式5化合物中的炔基被还原成烷基，得到中间产物；将所得中间产物直接加入有机溶剂B中，在碱性催化剂的催化下与卤代试剂进行卤代反应得到式6化合物。作为更进一步优选方案，步骤②中，所述有机溶剂A为四氢呋喃或二氧六环，所述有机溶剂B选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷中的任意一种。作为更进一步优选方案，步骤②中，所述钯催化剂为钯/碳。作为更进一步优选方案，步骤②中，所述碱性催化剂为N,N,N,N-四甲基乙二胺碱式氯化铜。作为更进一步优选方案，步骤②中，卤代反应温度为35～45℃。作为更进一步优选方案，步骤②中，式5化合物：钯催化剂：卤代试剂：碱性催化剂的摩尔比为10:(1～3)：(10～15):(10～15)。作为进一步优选方案，所述的步骤③是由式6化合物在碱存在下和光照下发生自由基环化反应得到式1化合物。作为更进一步优选方案，步骤③中，所述的碱为有机碱，所述的有机碱选自2,6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-羟基吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉中的任意一种或二种以上的混合物。作为更进一步优选方案，步骤③中，式6化合物与碱的摩尔比为1:(2～15)。作为更进一步优选方案，步骤③中，反应溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环中的任意一种。作为进一步优选方案，所述式3化合物的制备包括如下合成路线中的步骤e或步骤d～e或步骤c～d～e或步骤b～c～d～e或步骤a～b～c～d～e：其中：R1、R2各自独立选自C1～C8烷基，X为卤素。作为更进一步优选方案，所述的步骤a是由式7化合物经维尔斯迈尔-哈克甲酰化反应得到式8化合物。作为更进一步优选方案，步骤a的操作如下：将式7化合物溶于二取代甲酰胺中，在0～5℃下加入三氯氧磷，然后于85～95℃进行反应，得到式8化合物。作为更进一步优选方案，步骤a中，1mmol式7化合物需要加入(1～10)mL的二取代甲酰胺。作为更进一步优选方案，所述二取代甲酰胺为N,N-二甲基甲酰胺。作为更进一步优选方案，步骤a中，式7化合物与三氯氧磷的摩尔比为1:1～1:2。作为更进一步优选方案，所述的步骤b是由式8化合物在钛化合物类催化剂的催化下与式9化合物进行[4+2]环加成反应得到式10化合物。作为更进一步优选方案，所述钛化合物类催化剂选自四异丙氧基钛酸酯、四正丁基钛酸酯、四(三甲基硅烷氧基)钛、二异丙氧基-双(乙酰丙酮基)钛中的任意一种。作为更进一步优选方案，步骤b中，在紫外灯的光照下、钛化合物类催化剂的催化下，式8化合物与式9化合物进行[4+2]环加成反应得到式10化合物。作为更进一步优选方案，步骤b中，式8化合物：式9化合物：四异丙氧基钛酸酯的摩尔比为1：(5～7)：(2～4)。作为更进一步优选方案，所述的步骤c是由式10化合物在有机溶剂中与氧化剂进行β羟基酮的氧化反应得到式11化合物。作为更进一步优选方案，步骤c中，所述氧化剂为2-碘酰基苯甲酸。作为更进一步优选方案，步骤c中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、环己烷、二氧六环、二氯乙烷中的任意一种。作为更进一步优选方案，步骤c中，反应温度为65～85℃。作为更进一步优选方案，步骤c中，式10化合物与氧化剂的摩尔比为1:1～1:2。作为更进一步优选方案，所述的步骤d是由式11化合物在五价碘化合物和卤代试剂存在下发生芳构化及卤代反应得到式12化合物。作为更进一步优选方案，步骤d中，所述五价碘化合物为碘酸钾本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成贝那他汀J的方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤⑵或步骤⑴～⑵：

【技术特征摘要】
1.一种合成贝那他汀J的方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤⑵或步骤⑴～⑵：其中，R1、R2各自独立的选自C1～C8烷基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的步骤⑴是由式1化合物在脱烷基试剂的作用下选择性的脱除式1化合物中酮羰基邻位R1和R2取代烷基得到式2化合物。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤⑴中，所述的脱烷基试剂为三甲基碘硅烷。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的步骤⑵是由式2化合物在碱存在下与甲基化试剂进行反应得到贝那他汀J。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式1化合物的制备包括如下合成路线中的步骤③或步骤②～③或步骤①～②～③：其中：R1、R2各自独立选自C1～C8烷基，X为卤素。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的步骤①是由式3化合物与式4化合物经薗头偶联反应得到式5化...

【专利技术属性】
技术研发人员：辛坤云，陈彦宇，杨鲍潮，高栓虎，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31