具有高效药物负载性能的聚合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种具有高效药物负载性能的聚合物及其制备方法与应用，该高分子以聚（乙二醇）‑

Polymers with high drug loading properties and their preparation methods and Applications

The invention provides a polymer with high drug loading performance and a preparation method and application thereof.

【技术实现步骤摘要】
具有高效药物负载性能的聚合物及其制备方法与应用
本专利技术涉及小分子药物负载和递送领域，并涉及氨基酸
，尤其涉及具有高效药物负载性能的聚合物及其制备方法与应用。
技术介绍
高分子纳米药物是指利用纳米技术，将小分子药物包裹于自组装的高分子载体内部，制备出尺度为纳米级的药物输送系统。高分子载体通常是双亲性的聚合物，其可以形成疏水内核用于包裹疏水药物，亲水的外壳可以提高载药胶束的水溶性和体内稳定性。高分子纳米药物可以延长药物血液循环时间，通过肿瘤部位“增强的渗透和滞留效应”（EPR效应）实现被动靶向，同时可以利用载体的设计实现药物的靶向输送和控制释放，最终提高药物的疗效并降低毒性。目前已有基于聚酯或聚氨基酸等高分子材料的纳米药物上市（Genexol-PM）或正处于临床研究阶段（NK105、NC6004、CT-2103）。而且国内关于高分子纳米药物的开发也有大量的相关报道，例如，一种聚氨基酸材料，可以包裹阿霉素并提高其稳定性；一种高分子可以复合小分子顺铂，得到的复合物具有良好的溶解性和生物相容性。高分子纳米药物近年来虽然发展迅速，但是其成功的临床转化仍然受制于纳米药物本身的各种性质，如载药量、包封率、溶解性和释放性能等。目前，很多高分子纳米药物都是利用纳米沉淀等自组装方法制备。然而，高分子材料通过这些方法通常很难得到很高的载药量和包封率。其中，药物之间过强的相互作用所诱导的聚集是造成上述结果的一个主要原因。通过合理的结构设计降低药物分子之间的相互作用或提高药物和高分子载体之间的相互作用可能有助于实现高效的药物负载。有文献报道了通过小分子二聚体降低药物分子间快速聚集行为，并用于实现了超高的药物担载，然而这种方法合成步骤复杂，在临床应用时有很大的困难。
技术实现思路
本专利技术提供了一种高分子材料，尤其是该高分子材料侧链含有苯硼酸基团，可以通过配位作用实现对含有氨基药物的高效担载，并且设计的结构具有双氧水响应性，可以实现负载药物特异性释放。本专利技术采用如下技术方案：一种聚合物，具有式（I）所示的结构；式（I）中，R1选自氢、烷基或取代烷基；R2选自-NH-或-R5(CH2)rNH-，其中，R5为-O-、-OCONH-、-OCO-、-NHCOO-或-NHCO-，1≤r≤10；R3选自氢或以下基团：R3`选自氢或以下基团：R4选自氢或疏水基团；20≤n≤500；5≤m≤200。上述技术方案中，所述烷基为C1~C40的烷基；所述取代烷基中，取代基为巯基、糖残基、醛基、羧基、乙烯基、炔基、丁二酰亚胺、马来酰亚胺、生物素、RGD类短肽、LHRH类短肽或叶酸；所述疏水基团为C4~C20的烷基、苯甲基、胆固醇甲酰基、乙酰基、胆酸基或脱氧胆酸基。本专利技术提供的基于聚氨基酸的高分子材料中，优选的，含有苯硼酸结构的聚氨基酸片段在总的聚氨基酸中比例不低于20%；更优选的，苯硼酸结构的基团比例在40%～60%之间；该比例太低或者太高可能会影响载药性能或材料溶解性能。优选的，40≤n≤250；m为主链中天冬氨酸片段的聚合度，优选的，10≤m≤50。优选的技术方案中，R1为甲基；R2为-NH-；R4为乙酰基，此时聚合物具有式（I-a）的结构：R3选自氢或以下基团：R3`选自氢或以下基团：。本专利技术设计的基于氨基酸的高聚物，通过在该高分子的侧基引入苯硼酸基团，使其可以和含有氨基的药物通过配位作用增强载体和药物在自组装过程中的稳定性，减少小分子药物的聚集，以实现高效的药物负载；尤其优选设计的苯硼酸基团具有双氧水响应性，可以实现载药体系在肿瘤部位特异性释放；解决了当前高分子材料在制备纳米药物过程中存在的药物团聚和载药量低的问题。本专利技术还提供一种具有式（Ⅰ）结构的聚合物的制备方法，包括如下步骤：（1）具有式（II）或式（III）结构的化合物与受保护的氨基酸单体在有机溶剂中反应，得到带有保护基的聚合物；所述氨基酸单体为γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐；（2）将所述带有保护基的聚合物与乙醇胺反应，得到具有式（IV）结构的共聚物，为聚（乙二醇）-b-聚[（N-2-羟乙基）-天冬酰胺]共聚物；（3）将所述具有式（IV）结构的共聚物和具有式（V）结构的小分子反应，得到具有式（VI）结构的中间体；最后，具有式（VI）结构的中间体经过透析得到具有式（Ⅰ）结构的聚合物；具体为具有式（VI）结构的中间体在透析过程中水解最终得到式（Ⅰ）结构的聚合物。本专利技术还提供一种聚合物冻干粉的制备方法，包括如下步骤：（1）具有式（II）或式（III）结构的化合物与受保护的氨基酸单体在有机溶剂中反应，得到带有保护基的聚合物；所述氨基酸单体为γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐；（2）将所述带有保护基的聚合物与乙醇胺反应，得到具有式（IV）结构的共聚物，为聚（乙二醇）-b-聚[（N-2-羟乙基）-天冬酰胺]共聚物；（3）将所述具有式（IV）结构的共聚物和具有式（V）结构的小分子反应，得到具有式（VI）结构的中间体；最后，具有式（VI）结构的中间体经过透析、冷冻干燥得到聚合物冻干粉；具体为具有式（VI）结构的中间体在透析过程中水解最终得到式（Ⅰ）结构的聚合物。本专利技术还提供了中间体的制备方法，包括如下步骤：（1）具有式（II）或式（III）结构的化合物与受保护的氨基酸单体在有机溶剂中反应，得到带有保护基的聚合物；所述氨基酸单体为γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐；聚合反应完成后，加入乙酸酐、乙酰氯、胆固醇甲酰氯等封端（R4），优选用乙酸酐进行封端；（2）将所述带有保护基的聚合物与乙醇胺反应，得到具有式（IV）结构的共聚物，为聚（乙二醇）-b-聚[（N-2-羟乙基）-天冬酰胺]共聚物；（3）将所述具有式（IV）结构的共聚物和具有式（V）结构的小分子反应，得到具有式（VI）结构的中间体。本专利技术涉及的化合物结构如下：式（IV）式（V）R6为氢或者以下基团：R6`为氢或者以下基团：上述技术方案中，步骤（1）中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、或N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷混合物；所述反应优选在无水条件下进行。上述技术方案中，步骤（3）中，具有式（IV）结构的共聚物和具有式（V）结构的小分子反应在溶剂中进行，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或二甲基亚砜；所述反应优选在无水条件下进行；优选的，所述反应在有机碱（如4-二甲氨基吡啶）存在下进行。本专利技术还提供一种载药复合物胶束，包括具有式（Ⅰ）结构的聚合物和活性药物，所述活性药物优选为带有氨基的药物，如阿霉素、表阿霉素、伊立替康等。本专利技术还提供上述载药复合物胶束的制备方法，为纳米沉淀法，主要包括以下步骤：活性药物与上述具有式（I）结构的聚合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃等有机溶剂中，然后滴入水性介质中，然后在水溶液中透析除去有机溶剂最终形成载药复合物胶束。优选的，所述具有式（I）结构的聚合物与活性药物的质量比为（1～20）:1，本专利技术得到的载药胶束的包封率不低于80%。本专利技术还提供了上述具有式（I）结构的聚合物在制备抗肿瘤药物中的应用，或者作为活性药物载体的应用。本专利技术还提供了上述载药的复合物胶束在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术还提供了上述中间体的制备方法制备的中间体以及所述中间体在制备抗肿瘤药物中的应用，或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种聚合物，具有式（I）所示的结构；

【技术特征摘要】
1.一种聚合物，具有式（I）所示的结构；式（I）中，R1选自氢、烷基或取代烷基；R2选自-NH-或-R5(CH2)rNH-，其中，R5为-O-、-OCONH-、-OCO-、-NHCOO-或-NHCO-，1≤r≤10；R3选自氢或以下基团：R3`选自氢或以下基团：R4选自氢或疏水基团；20≤n≤500；5≤m≤200。2.根据权利要求1所述聚合物，其特征在于，所述烷基为C1~C40的烷基；所述取代烷基中，取代基为巯基、糖残基、醛基、羧基、乙烯基、炔基、丁二酰亚胺、马来酰亚胺、生物素、RGD短肽、LHRH短肽或叶酸；所述疏水基团为C4~C20的烷基、苯甲基、胆固醇甲酰基、乙酰基、胆酸基或脱氧胆酸基。3.根据权利要求1所述聚合物，其特征在于，苯硼酸结构的基团比例不低于20%。4.权利要求1所述聚合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）具有式（II）或式（III）结构的化合物与受保护的氨基酸单体在有机溶剂中反应，得到带有保护基的聚合物；所述氨基酸单体为γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐；（2）将所述带有保护基的聚合物与乙醇胺反应，得到具有式（IV）结构的共聚物；（3）将所述具有式（IV）结构的共聚物和具有式（V）结构的小分子反应，得到具有式（VI）结构的中间体；最后，具有式（VI）结构的中间体经过透析得到具有式（Ⅰ）结构的聚合物。5.一种聚合物冻干粉的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）具有式（II）或式（III）结构的化合物与受保护的氨基酸单体在有机溶剂中反应，得到带有保护基的聚合物；所述氨基酸单体为γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐；（2）将所述带有保护基的聚合物与乙醇胺反应，得到具有式（IV）...

【专利技术属性】
技术研发人员：殷黎晨，吕世贤，程建军，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32