一种苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物及其合成方法，以3‑重氮氧化吲哚、2‑苯酚基取代酮为原料，以

Benzo Piran screw oxindole derivative and synthesis method and application thereof

The invention discloses a benzo pironium oxide indole derivative and a synthetic method thereof, taking 3 - diazoindole and 2 - phenol substituted ketones as raw materials.

【技术实现步骤摘要】
一种苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用
本专利技术涉及合成医药化工领域，主要涉及一种快速、绿色的苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物及其化学合成方法和应用。
技术介绍
苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物是天然产物和药物中普遍存在的结构单元。在过去的几十年中已经发展了一系列的吡喃环螺氧化吲哚环的合成方法，如在手性配体和金属催化剂作用下成环反应、手性配体和金属催化剂作用下[5+1]环加成反应、Prins串联反应、多组分反应。但是，针对苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物的合成方法并不多，已经报道的方法存在着反应条件苛刻、使用空气敏感的试剂或者过渡金属催化剂、大多涉及到多步反应因而中间过程会产生大量的化学废弃物，而且耗时长、成本高等缺陷，因此上述方法都不利于含苯并吡喃环螺氧化吲哚环衍生物在有机合成中的应用及其工业化合成。
技术实现思路
本专利技术克服现有技术的上述缺陷，提出了一种路线短，反应可靠、操作简单的苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物的合成方法。本专利技术设计了以2-苯酚基取代酮与3-重氮氧化吲哚为原料、只经一步反应制备得到所述苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物的方法。相比于已报道的合成方法，本专利技术以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废物少、原子经济性高等特点，本专利技术的苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物在药物合成领域具有广阔应用前景。本专利技术提出的苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物，如以下式(I)所示，其中，R1为芳基或者烷基，选自于苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、噻吩基、萘基、二氯苯基、三氟甲基苯基、甲基、乙基、丁基；R2为氢、烷基或者卤素，选自于氢、甲基、卤素；R3为烷基或者羰基取代基，选自于甲基、苄基或者苄氧羰基。优选地，R1为芳基或者烷基，选自于苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-噻吩基、2-萘基、2,4-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、甲基、乙基、或正丁基；R2为烷基或者卤素取代，选自于氢、5-甲基、5-氟、5-氯、5-溴、6-氯或6-溴；R3为烷基或者羰基取代基，选自于甲基、苄基或者苄氧羰基。进一步优选地，R1苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-萘基、甲基、乙基；R2为5-氟、5-氯、5-溴；R3为苄基；本专利技术还提出了一种苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物的合成方法，以式(2)所示的3-重氮氧化吲哚、式(1)所示的2-苯酚基取代酮为原料，以分子筛(MS)为吸水剂，以醋酸铑为催化剂，在有机溶剂中，经过一步反应得到式(I)所示的苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物。所述反应的方程式如式(II)所示：其中，R1为芳基或者烷基，选自于苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、噻吩基、萘基、二氯苯基、三氟甲基苯基、甲基、乙基、丁基；R2为氢、烷基或者卤素，选自于氢、甲基、卤素；R3为烷基或者羰基取代基，选自于甲基、苄基或者苄氧羰基。优选地，R1为芳基或者烷基，选自于苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-噻吩基、2-萘基、2,4-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、甲基、乙基、或正丁基；R2为烷基或者卤素取代，选自于氢、5-甲基、5-氟、5-氯、5-溴、6-氯或6-溴；R3为烷基或者羰基取代基，选自于甲基、苄基或者苄氧羰基。进一步优选地，R1苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-萘基、甲基、乙基；R2为5-氟、5-氯、5-溴；R3为苄基。所述合成反应中，将2-苯酚基取代酮、醋酸铑、分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将3-重氮氧化吲哚化合物溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液；将重氮化合物溶液加入前述混合溶液；反应、纯化得到高非对映选择性苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物。本专利技术方法中，所述反应的温度为0℃-40℃，优选地为，25℃。本专利技术方法中，所述反应时间为1小时-2小时，优选地为，1小时。本专利技术方法中，所述重氮化合物为3-重氮氧化吲哚；所述3-重氮氧化吲哚包括N-取代3-重氮氧化吲哚、芳基取代3-重氮氧化吲哚。本专利技术方法中，所述2-苯酚基取代酮包括芳基取代酮和烷基取代酮。本专利技术方法中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或1,2-二氯乙烷，优选地，为1,2-二氯乙烷。本专利技术方法中，所述醋酸铑作为金属催化剂。本专利技术方法中，以分子筛为吸水剂。本专利技术方法中，式(2)所示的所述3-重氮氧化吲哚、式(1)所示的2-苯酚基取代酮、醋酸铑投料量摩尔比为重氮化合物：3-重氮氧化吲哚：2-苯酚基取代酮：醋酸铑＝1.1-1.5：1：0.01；优选地，所述3-重氮氧化吲哚、2-苯酚基取代酮、醋酸铑投料量摩尔比为重氮化合物：3-重氮氧化吲哚：2-苯酚基取代酮：醋酸铑＝1.1：1：0.01，所述分子筛投料量为50-100mg/mmol；优选地，为100mg/mmol(以2-苯酚基取代酮的用量为基准)；所述有机溶剂用量与2-苯酚基取代酮用量的比例为0.5mL-1mL:1mmol；优选地，为0.5mL:1mmol。本专利技术方法中，式(2)所示的反应机理如下：在一个具体实施方案中，本专利技术苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：按摩尔比为3-重氮氧化吲哚：2-苯酚基取代酮：醋酸铑＝1.1：1：0.01(以2-苯酚基取代酮量为基准)，称取原料。将2-苯酚基取代酮、醋酸铑、分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将3-重氮氧化吲哚溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液；在25℃下，将重氮化合物溶液用注射泵加入前述混合溶液；同时剧烈搅拌；重氮化合物溶液滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；将粗产物进行柱层析(以乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:10为洗脱剂)得到纯产品式(I)苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物。本专利技术还提出依本专利技术合成方法制备得到的式(I)苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物。本专利技术还提出了式(I)苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物在制备抗肿瘤的药物中的应用，所述肿瘤包括结肠癌。本专利技术具有两个季碳中心的苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物是重要的化工和医药中间体，在医药化工领域广泛应用，具有很大应用前景。本专利技术苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物的制备方法以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废物少、操作简单安全、原子经济性高、选择性高、收率高等有益效果。附图说明图1是本专利技术实施例2的(3S,3'S)-1'-苄基-7-(二苄氨基)-3-羟基-3-(4-甲苯基)螺[色满-4,3'-吲哚]-2'-酮单晶衍射图。图2为实施例1所得产物的1HNMR示意图。图3为实施例1所得产物的13CNMR示意图。图4为实施例2所得产物的1HNMR示意图。图5为实施例2所得产物的13CNMR示意图。图6为实施例3所得产物的1HNMR示意图。图7为实施例3所得产物的13CNMR示意图。图8为实施例4所得产物的1HNMR示意图。图9为实施例4所得产物的13CNMR示意图。图10为实施例5所得产物的1HNMR示意图。图11为实施例5所得产物的13CNMR示意图。图12为实施例6所得产物的1HNMR示意图。图13为实施例6所得产物的13CNMR示意图。图14为实施例7所得产物的1HNMR示意图。图15为实施例7所得产物的13CNMR示意图。图16为实施例8所得产物的1HNMR示意图。图17为实施例8所得产物的13CNMR示意图。图18为实本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物，其特征在于，如式(I)所示，

【技术特征摘要】
1.一种苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物，其特征在于，如式(I)所示，其中，R1为芳基或者烷基，选自于苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、噻吩基、萘基、二氯苯基、三氟甲基苯基、甲基、乙基、丁基；R2为氢、烷基或者卤素，选自于氢、甲基、卤素；R3为烷基或者羰基取代基，选自于甲基、苄基或者苄氧羰基。2.一种苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，以式(2)所示的3-重氮氧化吲哚和式(1)所示的2-苯酚基取代酮为原料，以分子筛为吸水剂，以醋酸铑为催化剂，在有机溶剂中，经过一步反应得到式(I)所示的苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物；所述合成反应如式(II)所示：其中，R1为芳基或者烷基，选自于苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、噻吩基、萘基、二氯苯基、三氟甲基苯基、甲基、乙基、丁基；R2为氢、烷基或者卤素，选自于氢、甲基、卤素；R3为烷基或者羰基取代基，选自于甲基、苄基或者苄氧羰基。3.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡文浩，贾世琨，雷玉冰，宋龙龙，董素珍，陈亚州，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31