一种3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑溴‑5‑(丙炔‑1‑基)吡啶的制备方法，包括以下步骤：S1、将N‑甲基‑N‑甲氧基‑5‑溴‑烟酰胺与乙基碳负离子试剂发生缩合反应，生成(5‑溴吡啶‑3‑基)乙基酮；S2、(5‑溴吡啶‑3‑基)乙基酮与氯化试剂反应，得到3‑溴‑5‑(1、2‑二氯丙烯‑1‑基)吡啶；S3、3‑溴‑5‑(1、2‑二氯丙烯‑1‑基)吡啶与还原剂反应，得到3‑溴‑5‑(丙炔‑1‑基)吡啶；合成路线新颖，步骤少，仅需三步反应即可制备到目标产物；收率大于40%，无需使用贵金属试剂，具有反应条件相对温和等特点；工艺使用原料易得，成本较低，无特殊操作工序，对设备要求不高，适合工业化生产。

A preparation method of 3- bromine -5- (propargyl -1-) pyridine

The invention discloses a preparation method of 3 pyridinium bromide (propargyl 1) pyridine, including the following steps: S1, condensation reaction between N methyl N methoxy 5 bromide bromide nicotinamide and ethyl carbon negative ion reagents, and S2, (5 bromoppyridyl bromopridyl 3 ethyl) ethyl ketone and chlorination test The 3 pyridinium bromide (1, 2, two chlorpropyl 1) pyridine was obtained, and the pyridine (1, 2, two chlorpropyl 1) pyridine was reacted with the reductant, and the synthetic route was new and the step was few. No need to use the noble metal reagent, the reaction conditions are relatively mild and so on; the process is easy to use, low cost, no special operation process, the equipment is not high, suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法
本专利技术涉及有机化学合成领域，更具体地，涉及一种3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法。
技术介绍
3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶是礼来和阿斯利康合作开发的治疗阿兹海默新药Lanabecestat樟脑磺酸盐（AZD3293）的一个关键中间体。目前3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶这一化合物的合成路线如下所示。该路线虽然简捷，但在偶联的步骤存在使用较大量的钯催化剂、使用较昂贵难处理物料三甲基硅基丙炔的问题。最近的文献虽然报道了使用连续流反应器下微波催化反应的方法，并且不再使用三甲基硅基丙炔而是直接使用丙炔气体，然而钯催化剂用量仍然无法降低，需要配合复杂的钯回收再生工艺才可有效地低成本生产。综上所述，3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶这一化合物目前的合成工艺路线具有使用贵金属催化剂、成本较高的缺点，难以满足大规模生产的需求。
技术实现思路
针对现有技术的不足，为改善3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶合成工艺路线使用贵金属催化剂、成本较高的不足，本专利技术提供了一种3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法。本专利技术是通过以下技术方案进行实现的：一种3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法，包括以下步骤，S1、将N-甲基-N-甲氧基-5-溴-烟酰胺溶于有机溶剂中，与乙基碳负离子试剂发生缩合反应，生成(5-溴吡啶-3-基)乙基酮；S2、(5-溴吡啶-3-基)乙基酮与氯化试剂反应，得到3-溴-5-(1、2-二氯丙烯-1-基)吡啶；S3、3-溴-5-(1、2-二氯丙烯-1-基)吡啶与还原剂反应，得到3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶；反应路线如下：。避免了“使用较多的钯催化剂、使用较昂贵难处理物料三甲基硅基丙炔”、“配合复杂的钯回收再生工艺”的问题，同时，原料易得，成本较低，无特殊操作工序，无需使用贵金属试剂，具有反应条件相对温和等特点。进一步地，所述乙基碳负离子试剂为乙基氯化镁、乙基锂或二乙基铜锂中的一种。进一步地，所述乙基碳负离子试剂优选为乙基氯化镁。进一步地，步骤S1中，所述缩合反应时间为4-12h，缩合反应温度为-78到10度。进一步地，所述氯化试剂为五氯化磷。进一步地，所述还原剂为镁、锂或钠中的一种。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：1、合成路线新颖，步骤少，仅需三步反应即可制备到目标产物；2、收率大于50%，无需使用贵金属试剂，具有反应条件相对温和等特点；3、工艺使用原料易得，成本较低，无特殊操作工序，对设备要求不高，适合工业化生产。具体实施方式下面对本专利技术的较佳实施例进行详细阐述，以使本专利技术的优点和特征更易被本领域技术人员理解，从而对本专利技术的保护范围作出更为清楚的界定。实施例11、(5-溴吡啶-3-基)乙基酮的合成20.8克N-甲基-N-甲氧基-5-溴-烟酰胺溶于200毫升四氢呋喃，冷却至10度，加入45毫升2M乙基氯化镁的四氢呋喃溶液。继续反应4小时后，升温至室温，用水淬灭。用乙酸乙酯萃取两次，有机相脱溶。减压蒸馏得到浅黄色固体16克，收率为88%。2、3-溴-5-(1、2-二氯丙烯-1-基)吡啶的合成16克(5-溴吡啶-3-基)乙基酮溶于150毫升甲苯中，然后分次加入21g五氯化磷。加完，回流8小时后，用水淬灭。分液，有机相脱溶，所得混合物不经过纯化直接供下一步使用。3、3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的合成150毫升四氢呋喃中，加入5.0克镁屑，然后加入0.5克二溴乙烷。待反应引发后，接着分次加入上一步得到的混合物。待反应完毕后，减压除去四氢呋喃。加入氯化铵水溶液，用叔丁基甲基醚萃取2次。有机相脱溶，经减压蒸馏纯化，得到12克浅黄色液体。收率为82%。实施例21、(5-溴吡啶-3-基)乙基酮的合成20.8克N-甲基-N-甲氧基-5-溴-烟酰胺溶于200毫升四氢呋喃，冷却至-78度，加入90毫升乙基锂的1M正己烷溶液。继续反应12小时后，升温至室温，用水淬灭。用乙酸乙酯萃取两次，有机相脱溶。减压蒸馏得到浅黄色固体12克，收率为66%。2、3-溴-5-(1、2-二氯丙烯-1-基)吡啶的合成12克(5-溴吡啶-3-基)乙基酮溶于100毫升甲苯中，然后分次加入14g五氯化磷。加完，回流8小时后，用水淬灭。分液，有机相脱溶，所得混合物不经过纯化直接供下一步使用。3、3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的合成100毫升四氢呋喃中，加入2.0克锂丝，然后分次加入上一步得到的混合物。待反应完毕后，减压除去四氢呋喃。加入氯化铵水溶液，用叔丁基甲基醚萃取2次。有机相脱溶，经减压蒸馏纯化，得到7克浅黄色液体。收率为74%。实施例31、(5-溴吡啶-3-基)乙基酮的合成20.8克N-甲基-N-甲氧基-5-溴-烟酰胺溶于200毫升四氢呋喃，冷却至-30度，加入45毫升1M二乙基铜锂的四氢呋喃溶液。继续反应8小时后，升温至室温，用水淬灭。用乙酸乙酯萃取两次，有机相脱溶。减压蒸馏得到浅黄色固体17克，收率为93%。2、3-溴-5-(1、2-二氯丙烯-1-基)吡啶的合成17克(5-溴吡啶-3-基)乙基酮溶于150毫升甲苯中，然后分次加入21g五氯化磷。加完，回流8小时后，用水淬灭。分液，有机相脱溶，所得混合物不经过纯化直接供下一步使用。3、3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的合成150毫升四氢呋喃中，加入8.0克钠，接着分次加入上一步得到的混合物。待反应完毕后，减压除去四氢呋喃。加入氯化铵水溶液，用叔丁基甲基醚萃取2次。有机相脱溶，经减压蒸馏纯化，得到10克浅黄色液体。收率为68%。以上仅为本专利技术的优选实施例，并非因此限制本专利技术的专利范围，凡是利用本专利技术说明书所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的
，均同理包括在本专利技术的专利保护范围内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑溴‑5‑(丙炔‑1‑基)吡啶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤，S1、将N‑甲基‑N‑甲氧基‑5‑溴‑烟酰胺与乙基碳负离子试剂发生缩合反应，生成(5‑溴吡啶‑3‑基)乙基酮；S2、(5‑溴吡啶‑3‑基)乙基酮与氯化试剂反应，得到3‑溴‑5‑(1、2‑二氯丙烯‑1‑基)吡啶；S3、3‑溴‑5‑(1、2‑二氯丙烯‑1‑基)吡啶与还原剂反应，得到3‑溴‑5‑(丙炔‑1‑基)吡啶；反应路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤，S1、将N-甲基-N-甲氧基-5-溴-烟酰胺与乙基碳负离子试剂发生缩合反应，生成(5-溴吡啶-3-基)乙基酮；S2、(5-溴吡啶-3-基)乙基酮与氯化试剂反应，得到3-溴-5-(1、2-二氯丙烯-1-基)吡啶；S3、3-溴-5-(1、2-二氯丙烯-1-基)吡啶与还原剂反应，得到3-溴-5-(丙炔-1-基)吡啶；反应路线如下：。2.根据权利要求1所述的3-溴-5-(丙炔-1-基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶伟平，周章涛，费安杰，谢阳银，吴桂宝，郭陆川，钱仲雯，
申请(专利权)人：广东莱佛士制药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44