一种光化疗铂类前药及其制备方法、应用技术

本发明专利技术公开了一种光化疗铂类前药，其结构式如(Ⅰ)所示，其中，R1为H、OC(CH2)mCOOH、OCNH(CH2)nOCOCH3CH＝CH2或OCNH(CH2)kOCOCH3CH‑CH2R3中的一种，R2为OC(CH2)mCOOH、OCNH(CH2)nOCOCH3CH＝CH2或OCNH(CH2)kOCOCH3CH‑CH2R3中的一种；R3为单体的聚合物结构，其为式(I)的化合物与2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酸(酰)胆碱或甲基丙烯酸中一种或几种单体聚合的结构，m、n和k分别取0～10。本发明专利技术的光化疗铂类前药在光照的情况下，光降解释放出顺铂化疗药，且还释放产生的活性氧物种用于光动力治疗，本发明专利技术集光动力治疗和化疗于一体，协同治疗以提高整个癌症治疗的疗效。

【技术实现步骤摘要】
一种光化疗铂类前药及其制备方法、应用
本专利技术属于铂类抗癌药肿瘤治疗
，涉及一种光化疗铂类前药及其制备方法、应用，其中特别涉及光化疗四价顺铂类前药。
技术介绍
光动力是一种无创的医疗手段，近年来获得越来越多的关注，并且已经被应用于许多领域。然而，当前临床上使用光动力剂也会遇到一些限制，如不好的水溶性，弱的光稳定性，以及对癌细胞选择性不好等(Nat.Rev.Cancer.3(2003)380-387)。传统的光动力治疗包括施加聚集在部分组织周围的光敏化合物，一种常用产生单线态氧的方法就是从基态三线态氧通过光激发转变成单线态氧。这是当前的光动力治疗的一种策略，然而这种过程需要氧气，但是肿瘤细胞经常是乏氧的。尽管许多光敏剂被开发用于组织的深层次穿透，但是治疗效果还是不尽如人意，原因是肿瘤乏氧，这是实体瘤的一个重要标记(N.Engl.J.Med.365(2011)537-547)。另一方面，这种治疗的主要缺点是伴随的副作用，特别是在治疗位点处。这些副作用通常包括治疗后炎症例如红斑、肿胀、水肿、烧伤、瘙痒、鳞片样脱皮、色素沉着过度和长时间刺激和过敏。因此，克服光动力在肿瘤乏氧区域的低效率以及副作用等缺点需亟待解决。传统的化疗药，顺铂等一类二价铂类复合物，是一类具有抗癌活性的金属配合物，由B.Rosenborg等人在1965年首次发现可以抑制肿瘤细胞生长后，就广泛应用于癌症化学治疗，在化疗药物中占有重要的位置(Nature1965,205,698.)。之后陆续又有卡铂，奥沙利铂等二价铂类复合物等抗癌药被批准上市。然而一般的铂类复合物口服无效，临床使用方法多为以静脉滴注的方式给药，静脉注射后，顺铂等在血浆中迅速消失，快速分布全身，尤其是在肝、肾、大小肠及皮肤中分布最多，因此毒副作用大，如引起肾毒性、骨髓抑制及胃肠道副作用等(Chem.Rev.2014,114,4470-4495)。同时，顺铂等铂类复合物在血液中的半衰期短，因而达到病灶部位的比例很低，药效较差。因此，药物输送以及对化疗药物的改性对于改善药物的缺点至关重要。另一方面，肿瘤乏氧又会导致对于化疗药物耐药性的增加，这一直是困扰传统化疗药的一个问题之一。近年来，各国科学工作将目光投向可修饰的铂类药物—四价铂类复合物，相比于传统的二价铂类复合物，该类化合物由于具有六配位的结构，可以进行功能化的修饰，而且这类化合物的药物活性是可以开闭的，因此可以降低药物本身的副作用，目前已经有多个四价铂类复合物被推上临床实验，至今得到广泛的应用。
技术实现思路
本专利技术的第一目的是提供一种光化疗前药，该药物为四价顺铂类复合物，如通式(Ⅰ)所示的四价顺铂类复合物，其中，该四价顺铂类复合物在光照射下释放出活性氧物种，并且还原得到二价顺铂抗癌药，利用活性氧物种的光动力治疗与本身的二价顺铂化疗药相结合的一种肿瘤治疗方式，从而克服了传统二价铂类药物耐药性及在乏氧区域不敏感等问题。本专利技术的第二目的是提供式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅴ)所示的光化疗四价顺铂类前药的制备方法。本专利技术的第三目的是提供上述光化疗前药在制备治疗抗肿瘤药物中的用途。本专利技术的技术方案如下：一种光化疗前药，所述的光化疗前药为四价铂类复合物，所述的四价铂类复合物在光照射下释放出活性氧物种，且还原得到二价铂类化疗药，活性氧物种的光动力治疗与二价铂类化疗药相结合协同治疗肿瘤。优选为，光照射波长为200nm-1200nm；所述的活性氧物种为超氧自由基、氢氧自由基或过氧自由基中的一种或几种。优选为，所述的四价铂类复合物为四价顺铂类前药，其结构式如(Ⅰ)所示：其中，R1为H、OC(CH2)mCOOH、OCNH(CH2)nOCOCH3CH＝CH2或OCNH(CH2)kOCOCH3CH-CH2R3中的一种，R2为OC(CH2)mCOOH、OCNH(CH2)nOCOCH3CH＝CH2或OCNH(CH2)kOCOCH3CH-CH2R3中的一种；R3为单体的聚合物结构，其为式(I)的化合物与2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸(酰)胆碱或甲基丙烯酸中一种或几种单体聚合的结构，m、n和k分别取0～10。所述的四价顺铂类前药优选为，其结构式如(Ⅱ)或(Ⅲ)所示：所述的四价顺铂类前药优选为，其结构式如(Ⅳ)所示：所述的四价顺铂类前药优选为，其结构式如(Ⅴ)所示：本专利技术还公开了一种式(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的光化疗顺铂类前药的制备方法，包括以下步骤：(1)在氮气保护下，分别取顺式-二氯二氨二羟基铂和甲基丙烯酸异氰基乙酯于反应瓶中，并加入4-二甲氨基吡啶稳、2,6-二叔丁基对甲酚和二甲基甲酰胺，在0～60℃下，避光反应12～100小时；(2)反应完毕后，降至室温，然后用冷乙醚分离，得到如式(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的化合物。优选为，顺式-二氯二氨二羟基铂和甲基丙烯酸异氰基乙酯的摩尔比为1：1.0～10；甲基丙烯酸异氰基乙酯、4-二甲氨基吡啶和2,6-二叔丁基对甲酚的摩尔比为1：0.001～2：0.01～2。本专利技术还公开了一种式(Ⅴ)所示的光化疗顺铂类前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将式(II)所示的光化疗顺铂类前药，与2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸(酰)胆碱加入茄型反应瓶中，并加入偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰引发剂和二硫酯类或三硫酯类链转移剂和溶剂，经过三次冷冻-抽气-解冻过程，反应温度为30～80℃，反应时间为0.5～72小时；(2)反应完毕后，通过透析的方式提纯，冻干，最后得到式(Ⅴ)所示的光化疗顺铂类前药。优选为，式(II)所示的光化疗顺铂类前药与2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸(酰)胆碱的摩尔比为1:100～100:1；引发剂与2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸(酰)胆碱的摩尔比为1:1000～1:1；链转移剂与引发剂的摩尔比为0:1000～1000:1。本专利技术还公开了上述的光化疗前药在制备治疗抗肿瘤药物中的用途。与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：一、本专利技术的光化疗顺铂类前药具有一药两用的功能，在光照的情况下，可还原得到顺铂抗癌药，而且释放的活性氧物种可进一步进行光动力治疗，因此，既提高了传统顺铂的抗癌效果，且又解决了对于顺铂多药耐药性等问题；二、相比传统的单药顺铂，本专利技术的光化疗顺铂类前药具有形式多样性，化学键修饰成的药物输送体系，可提高在体内的循环时间。当然，实施本专利技术的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。附图说明图1为实施例2顺式-二氯二胺二(2-((氧基羰基)氨基)甲基丙烯酸乙酯)CPM的反应方程式；图2为实施例2顺式-二氯二胺二(2-((氧基羰基)氨基)甲基丙烯酸乙酯)CPM的1HNMR谱图；图3为实施例4聚铂类聚合物polyCPM的反应方程式；图4为CPM光照后与顺铂的高效液相色谱-质谱谱图；图5为顺铂、CPM和polyCPM光照前后羟基自由基电子自旋共振检测谱图；图6为顺铂、CPM和polyCPM光照前后单线态氧电子自旋共振检测谱图；图7为顺铂、CPM和polyCPM光照前后对肿瘤细胞A549细胞系生长抑制作用的示意图；图8为顺铂、CPM和polyCPM光照前后对肿瘤耐药细胞A549R细胞系生长抑制作用的示意图；图9为顺铂、CPM和polyCPM的药代动力学示意图；图10为顺铂、CPM和polyCPM光照前后对A549小鼠肿瘤生长抑制作用的示意图；图本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种光化疗铂类前药，其特征在于，所述的光化疗前药为四价铂类复合物，所述的四价铂类复合物在光照射下释放出活性氧物种，且还原得到二价铂类化疗药，活性氧物种的光动力治疗与二价铂类化疗药相结合协同治疗肿瘤。

【技术特征摘要】
1.一种光化疗铂类前药，其特征在于，所述的光化疗前药为四价铂类复合物，所述的四价铂类复合物在光照射下释放出活性氧物种，且还原得到二价铂类化疗药，活性氧物种的光动力治疗与二价铂类化疗药相结合协同治疗肿瘤。2.如权利要求1所示的光化疗铂类前药，其特征在于，光照射波长为200nm-1200nm；所述的活性氧物种为超氧自由基、氢氧自由基或过氧自由基中的一种或几种。3.如权利要求1所示的光化疗铂类前药，其特征在于，所述的四价铂类复合物为四价顺铂类前药，其结构式如(Ⅰ)所示：其中，R1为H、OC(CH2)mCOOH、OCNH(CH2)nOCOCH3CH＝CH2或OCNH(CH2)kOCOCH3CH-CH2R3中的一种，R2为OC(CH2)mCOOH、OCNH(CH2)nOCOCH3CH＝CH2或OCNH(CH2)kOCOCH3CH-CH2R3中的一种；R3为单体的聚合物结构，其为式(I)的化合物与2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸(酰)胆碱或甲基丙烯酸中一种或几种单体聚合的结构，m、n和k分别取0～10。4.如权利要求3所示的光化疗铂类前药，其结构式如(Ⅱ)或(Ⅲ)所示：5.如权利要求3所述的光化疗铂类前药，其结构式如(Ⅳ)所示：6.如权利要求3所述的光化疗铂类前药，其结构式如(Ⅴ)所示：7.一种如权利要求4所述的光化疗铂类前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在氮气保护下，分别取顺式-二氯二氨二羟基铂和甲基丙烯酸异...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱新远，郭东波，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海,31