N-苄基咪酰胺衍生物作为多粘菌素类抗生素协同增效剂的应用制造技术

本发明专利技术公开了N-苄基咪酰胺衍生物作为多粘菌素类抗生素协同增效剂的应用。N-苄基咪酰胺衍生物，在畜禽疾病防治和促进生长提高畜禽生产性能方面对多粘菌素类抗生素具有协同增效作用，应用于畜禽疾病防治和促进生长领域，提高动物的生产性能从而提升畜禽养殖的经济效益。另一方面，N-苄基咪酰胺衍生物与多粘菌素类抗生素联合应用可降低多粘菌素类抗生素的使用剂量降低毒副反应，提高多粘菌素类抗生素在人用药物领域的使用效率和使用范围。

Application of N- benzyl amide derivative as synergist of polymyxin antibiotics

The present invention discloses the application of N- benzyl amide derivative as synergistic agent of polymyxin antibiotics. Amy N- benzyl amide derivatives in the prevention and treatment of disease and promote the growth of livestock and poultry livestock to improve the production performance of polymyxin antibiotics has synergistic effect, applied to the prevention and treatment of disease and promote the growth of livestock and poultry, improve animal production performance so as to enhance the economic benefits of livestock and poultry breeding. On the other hand, the combined application of N- with benzyl amide derivatives and polymyxin antibiotics can reduce the toxicity of lower doses of polymyxin antibiotics, improve polymyxin antibiotics in human medicine in the field of efficiency and use scope.

【技术实现步骤摘要】
N-苄基咪酰胺衍生物作为多粘菌素类抗生素协同增效剂的应用
：本专利技术属于生物医药领域，涉及N-苄基咪酰胺衍生物作为多粘菌素类抗生素协同增效剂的应用，如人用药物的制备以及作为动物防治疾病用药和饲料添加剂的应用。
技术介绍
：多粘菌素(polymyxin)是发现于多粘杆菌(Bacilluspolymyxa)培养液中的抗菌性多肽，有A、B、C、D、E等五种，是结构相似，抗菌谱相互类似而范围宽广，特别对革兰氏阴性细菌有杀灭作用，临床常用的是多粘菌素B和多粘菌素E(硫酸粘杆菌素)，由于毒性较大，主要用于局部治疗敏感菌所引起的眼、耳、皮肤、粘膜感染及烧伤时铜绿假单胞菌感染以及口服用于肠道术前准备。在饲料工业中作为饲料添加剂应用，能防治畜禽疾病，还能改善畜禽新陈代谢，提高成活率和饲料转化率促进畜禽生长。近年来，由于细菌耐药性问题，多粘菌素类抗生素在实际生产和生活中的应用大受影响。在生产实践中已有多种药物与多粘菌素类抗生素配伍使用以便增加药品的疗效，试验证明这些配伍药物与多粘菌素类抗生素联合配伍的治疗效果其实为各自对不同感染菌株的抑制效果的综合结果，而对多粘菌素类抗生素没有任何协同增效的作用。另外，这些配伍药物或为抗菌剂或为杀菌剂或为具有一定毒性的化学试剂，长期联合使用有可能会引发新型的多药耐药菌株或对环境造成严重污染，而有些配伍药物已经被欧盟禁止作为饲料添加剂使用。因此，筛选新型的低毒或无毒的非杀菌非抗菌的多粘菌素类抗生素的协同增效剂或耐药性逆转剂将是解决多粘菌素类抗生素在实际使用中遇到的困难最为有效的手段。
技术实现思路
：本专利技术的目的之一是提供一种新型、安全、有效的多粘菌素类抗生素协同增效剂。本专利技术提供的硫酸粘杆菌素协同增效剂是N-苄基咪酰胺衍生物。默沙东的研发人员于1958年曾经报道咪唑双酰胺及相关化合物具有抗球虫活性而被开发为抗寄生虫药(CucklerA.C.,ect.Antiparasiticdrugs.Ⅱ.Anticoccidialactivityof4,5-imidazoledicarboxamideandrelatedcompounds[J].ProceedingsoftheSocietyforExperimentalBiologyandMedicine,1958,98:167-70.)。广州英赛特生物技术有限公司公开的咪唑双酰胺衍生物也具有抗球虫特性而用于制备抗球虫药物应用于家鸡的饲养保健(CN201510103326.1)。专利技术人首次发现N-苄基咪酰胺衍生物除了具有抗球虫的活性外还对硫酸粘杆菌素在抗动物细菌感染和促生长方面具有协同增效的作用。因此本专利技术提供N-苄基咪酰胺衍生物用作多粘菌素类抗生素协同增效剂的应用，所述的N-苄基咪酰胺衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构：其中，R1和R2分别为H、卤素、NO2、S(＝O)2CH3、O-Ph、O-C1-8直链或支链烷基、C1-8直链或支链烷基或C1-8直链或支链的卤代烷基；所述的卤素为F、Cl、Br或I；所述的O-Ph中的苯基是指未被取代或被1，2，3，4个取代基取代的苯基，所述的取代基选自F、Cl、Br、I、C1-8直链或支链烷基。在一实施方案中，所述的N-苄基咪酰胺衍生物R1优选为H，R2优选为卤素。在另一实施方案中，所述的N-苄基咪酰胺衍生物R1优选为H，R2优选为Cl。在另一实施方案中，所述的N-苄基咪酰胺衍生物优选为式(Ⅱ)所示的化合物，本专利技术所述的多粘菌素类抗生素选自多粘菌素A、多粘菌素B、多粘菌素C、多粘菌素D或多粘菌素E。本专利技术提供的N-苄基咪酰胺衍生物在体外抑菌试验研究过程对硫酸粘杆菌素抑制细菌生长作用具有显著的协同增效效果，硫酸粘杆菌素在相应的实验中的最小抑菌浓度出现明显的下降。专利技术人对N-苄基咪酰胺衍生物的革兰氏阴性菌的最小抑制浓度测试，试验结果表明N-苄基咪酰胺衍生物对革兰氏阴性菌无抑制活性。在另外一些实施方案中，测试在培养中分别含有相同浓度不同结构的N-苄基咪酰胺衍生物时多粘菌素类抗生素对相应敏感菌株的体外最小抑制浓度，N-苄基咪酰胺衍生物显示明显的抑菌协同增效作用。在另外一些实施方案中，测试在培养中分别含有相同浓度不同结构的N-苄基咪酰胺衍生物时多粘菌素类抗生素对相应敏感菌株的体外最小抑制浓度，优选的试验敏感菌株为对多粘菌素类抗生素敏感的大肠杆菌。在另外一些实施方案中，测试在培养中分别含有相同浓度不同结构的N-苄基咪酰胺衍生物时多粘菌素类抗生素对相应耐药菌株的体外最小抑制浓度，N-苄基咪酰胺衍生物显示明显的抑菌协同增效作用，表现为耐药逆转作用。在另外一些实施方案中，不同浓度的同种N-苄基咪酰胺衍生物对多粘菌素类抗生素耐药菌株的协同增效作用呈现剂量效应。所述的细菌为革兰氏阴性菌，包括大肠杆菌、肠杆菌属、绿脓杆菌、志贺氏菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌、产气荚膜梭菌、金黄色葡萄球菌等。本专利技术的第二个目的是提供所述的N-苄基咪酰胺衍生物作为多粘菌素类抗生素协同增效剂的应用是用于制备动物抗细菌感染的药物的应用，如用于制备抗多粘菌素类抗生素敏感菌或耐药菌的药物。动物常见的细菌感染症状是肠道感染导致的细菌性下痢，表现为拉稀脱水、食欲不振、消化不良、精神萎靡、体形消瘦进而死亡。细菌性下痢具有传染性，可影响同群圈养的其他畜禽的健康。多粘菌素类抗生素对动物细菌性下痢具有治疗和预防作用。在畜禽的细菌性感染腹泻的治疗，采用N-苄基咪酰胺衍生物与多粘菌素类抗生素的配伍制剂比单独使用多粘菌素类抗生素制剂表现出更好的畜禽健康状态转良率，如在断奶仔猪腹泻控制方面对多粘菌素类抗生素的协同增效作用。在一实施方案中，本专利技术所述的多粘菌素类抗生素协同增效剂N-苄基咪酰胺衍生物是通过口服剂型经口服用。所述的口服剂型除了主药成分N-苄基咪酰胺衍生物还包含有药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、抗氧化剂、抗结块剂、溶媒或它们的组合。所述的治疗用口服剂型是片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、口服液、散剂、预混剂等。在另一实施方案中，本专利技术所述的多粘菌素类抗生素协同增效剂与多粘菌素类抗生素按配比制备成复方制剂。所述的复方制剂可经口服用，除了N-苄基咪酰胺衍生物和多粘菌素类抗生素外还含有药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、抗氧化剂、抗结块剂、溶媒或它们的组合。所述的复方制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、口服液、散剂、预混剂等。N-苄基咪酰胺衍生物在治疗用药的使用剂量为1-200ppm，优选为10-200ppm。N-苄基咪酰胺衍生物作为多粘菌素类抗生素协同增效剂用于抗动物细菌感染，所述的动物主要是家禽和家畜，具体包括鸡、鸭、鹅、鸽、鹌鹑、猪、牛、羊、马、兔、驴、狗、猫、狐、貂或貉。本专利技术的第三个目的是提供所述的N-苄基咪酰胺衍生物作为多粘菌素类抗生素协同增效剂的应用是用于制备动物生长促进剂。多粘菌素类抗生素在饲料加工业中作为抗生素类动物生长促进剂对改善动物的生产性能具有显著的效果，所述的N-苄基咪酰胺衍生物与多粘菌素类抗生素配伍使用具有协同增强促动物生长性能的效果。在一实施方案中，N-苄基咪酰胺衍生物与饲用载体、稀释剂、抗氧化剂、抗结块剂、溶媒或它们的组合制成饲料添加剂用于动物的促生长。在另一实施方案中，N-苄基咪酰胺衍生物和多粘菌素类抗生素与饲用载体、稀释剂、抗氧化剂、抗结块剂、本文档来自技高网...

【技术保护点】
N‑苄基咪酰胺衍生物用作多粘菌素类抗生素协同增效剂的应用，其特征在于，所述的N‑苄基咪酰胺衍生物的结构如式(Ⅰ)所示：

【技术特征摘要】
1.N-苄基咪酰胺衍生物用作多粘菌素类抗生素协同增效剂的应用，其特征在于，所述的N-苄基咪酰胺衍生物的结构如式(Ⅰ)所示：其中，R1和R2分别为H、卤素、NO2、S(＝O)2CH3、O-Ph、O-C1-8直链或支链烷基、C1-8直链或支链烷基、或、C1-8直链或支链的卤代烷基；所述的卤素为F、Cl、Br或I；所述的O-Ph中的苯基是指未被取代或被1，2，3，4个取代基取代的苯基，所述的取代基选自F、Cl、Br、I、C1-8直链或支链烷基。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的N-苄基咪酰胺衍生物，其R1为H，R2为卤素。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的N-苄基咪酰胺衍生物，其具有式(Ⅱ)所示的结构：4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的多粘菌素类抗生素为多粘菌素A、多粘菌素B、多粘菌素C、多粘菌素D或多粘菌素E。5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于，所述的N-苄基咪酰胺衍生物作为多粘菌素类抗生素协同增效剂的应用是用于制...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭险峰，覃宗华，
申请(专利权)人：广州英赛特生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44