【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于大规模生产式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的方法。
技术介绍
N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐是有前途的药剂,其是用于认知障碍、痴呆、注意缺陷多动障碍、癫痫、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、肥胖症、精神分裂症、进食障碍和疼痛的症状治疗的强效且选择性的组胺H3受体配体。N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐及其合成由Ramakrishna等人在WO2012114348中公开。目前N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐已经完成临床前研究并且准备进入人临床试验。随着其临床测试的出现,对作为药物物质的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的需求已经显著提高。由于N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的预期商业化,预期将来需要大得多的量。对于本领域技术人员,众所周知的事实是,当与实验室中所遵循的合成程序相比时,大规模制备化合物时多种参数将改变。因此,需要建立和优化大规模制备工艺。WO2012114348中公开的用于制备N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的方法被证明对于适应大规模制备是不令人满意的。因此,非常希望建立式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的优化制备方法,其适于 ...
【技术保护点】
适用于大规模生产式(I)的N‑[4‑(1‑环丁基哌啶‑4‑基氧基)苯基]‑2‑(吗啉‑4‑基)乙酰胺二盐酸盐的方法,其包括:步骤(i):在20℃至30℃的温度下在合适的溶剂中,在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下使式(1)的4‑羟基哌啶与式(2)的环丁酮反应12小时至14小时的时间以获得式(3)的1‑环丁基哌啶‑4‑醇;步骤(ii):在30℃至45℃的温度下在合适的溶剂和碱中,使式(3)的1‑环丁基哌啶‑4‑醇与式(4)的4‑氟‑1‑硝基苯反应5小时至6小时的时间以获得式(5)的4‑(1‑环丁基哌啶‑4‑基氧基)‑1‑硝基苯;步骤(iii):在70℃至85℃的温度下在合适的溶剂中,通过使用氯化铵和铁粉还原式(5)的4‑(1‑环丁基哌啶‑4‑基氧基)‑1‑硝基苯3小时至5小时的时间以获得式(6)的4‑(1‑环丁基哌啶‑4‑基氧基)苯胺;步骤(iv):在‑10℃至0℃的温度下在合适的溶剂和碱中,使式(6)的4‑(1‑环丁基哌啶‑4‑基氧基)苯胺与式(7)的氯乙酰氯反应4.5至5.5小时的时间以获得式(8)的2‑氯‑N‑[4‑(1‑环丁基哌啶‑4‑基氧基)苯基]乙酰胺;步骤(v):在75℃至85℃的 ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.16 IN 4010/CHE/20141.适用于大规模生产式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐的方法,其包括:步骤(i):在20℃至30℃的温度下在合适的溶剂中,在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下使式(1)的4-羟基哌啶与式(2)的环丁酮反应12小时至14小时的时间以获得式(3)的1-环丁基哌啶-4-醇;步骤(ii):在30℃至45℃的温度下在合适的溶剂和碱中,使式(3)的1-环丁基哌啶-4-醇与式(4)的4-氟-1-硝基苯反应5小时至6小时的时间以获得式(5)的4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-1-硝基苯;步骤(iii):在70℃至85℃的温度下在合适的溶剂中,通过使用氯化铵和铁粉还原式(5)的4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-1-硝基苯3小时至5小时的时间以获得式(6)的4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯胺;步骤(iv):在-10℃至0℃的温度下在合适的溶剂和碱中,使式(6)的4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯胺与式(7)的氯乙酰氯反应4.5至5.5小时的时间以获得式(8)的2-氯-N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]乙酰胺;步骤(v):在75℃至85℃的温度下在合适的溶剂和碱中,使式(8)的2-氯-N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]乙酰胺与式(9)的吗啉反应20小时至30小时的时间以获得式(10)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺;步骤(vi):在20℃至30℃的温度下在盐酸异丙醇和异丙醇的存在下,转化式(10)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺7小时至8.5小时的时间以获得式(11)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐;步骤(vii):在58℃至63℃的温度下在异丙醇和甲醇的存在下,使式(11)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐重结晶以获得式(I)的N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐;2.如...
【专利技术属性】
技术研发人员:罗摩克里希纳·尼罗吉,阿尼尔·卡巴里·欣德,拉马萨斯特里·坎布汉帕蒂,文卡特斯瓦卢·贾斯蒂,
申请(专利权)人:苏文生命科学有限公司,
类型:发明
国别省市:印度;IN
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