芳基乙炔基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的乙炔基衍生物，其中，R1是苯基，所述苯基任选地被1-2个选自氟或氯的卤素原子取代；或者涉及药用酸加成盐，其处于对映体纯形式。已经发现，通式(I)的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的变构调节剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及式I的乙炔基衍生物其中R1是任选地被1-2个选自氟或氯的卤素原子取代的苯基；或涉及药用酸加成盐，处于对映体纯形式，其具有如在式I中所示的绝对构型。现已经惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的变构调节剂，其相比于现有技术的化合物显示有利的生物化学-、物理化学-和药效动力学-性质。在中枢神经系统(CNS)中，通过由神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用发生刺激的传递。谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，并且在多种中枢神经系统(CNS)功能中具有独特的作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分成两个主要的类别。第一个主要类别，即离子型受体，其形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二个主要类别，而且还属于G-蛋白偶联受体家族。目前，已知这些mGluR有八个不同的成员，并且这些成员中的一些甚至还有亚型。根据它们的序列同源性、信号转导机制和激动剂选择性，这八种受体可以细分成三个亚组：mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，且mGluR4，mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍诸如精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失，以及慢性和急性疼痛。就此而言其他可治疗的适应证是：由分流手术或移植物导致的脑功能受限，脑血供不良，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心脏停搏和低血糖。更多的可治疗的适应证是缺血，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，结节性硬化(tuberous sclerosis)(TSC)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病变，特发性帕金森病(idiopathic parkinsonism)或由药物导致的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的病况，诸如例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾(nicotine addiction)、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍和抑郁症。完全或部分由mGluR5介导的病症是例如，神经系统的急性、创伤性和慢性退行性过程，诸如阿尔茨海默病，老年性痴呆，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，精神病诸如精神分裂症和焦虑症，抑郁症，疼痛和药物依赖(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12(12))。用于开发选择性调节剂的一种新的途径是鉴定通过变构机制起作用的化合物，其通过与高度保守的正构结合位点不同的位点结合来调节受体。最近已经出现了作为提供此引人注目的替代方式的新型药物实体的mGluR5的变构调节剂。变构调节剂记述在例如WO2008/151184，WO2006/048771，WO2006/129199，WO2005/044797中且尤其在WO2011/128279中，以及在Molecular Pharmacology(分子药理学)，40，333-336，1991；The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(药理学和实验治疗学杂志)，Vol 313，No.1，199-206，2005；Nature，480(7375)，63-68，2012中；在现有技术中描述了正变构调节剂。它们是不直接通过自身活化受体，而是显著地增强激动剂-激发的响应，增加效价(potency)和使功效(efficacy)最大化的化合物。这些化合物的结合增加了谷氨酸-位点激动剂在其细胞外N-末端结合位点的亲和性。变构调节因此是增强适宜的生理学受体活化的一种引人注目的机制。缺少mGluR5受体的选择性变构调节剂。常规mGluR5受体调节剂通常缺少药物安全性，这导致药物更多的副作用。因此，对于克服这些缺点并且有效地提供mGluR5受体的选择性变构调节剂的化合物仍然存在着需求。本专利技术解决了此问题，如下所见：本专利技术化合物与现有技术的相似化合物的比较：在WO2011128279(＝参考文件1，霍夫曼-拉罗奇(Hoffmann-La Roche))已经公开了现有技术的结构上相似的化合物，并且示出该专利的结构上最相似的化合物(实施例13 40和59)用于比较。本专利技术化合物与参比化合物实施例13、40和59的比较：本专利技术化合物都具有与参比化合物相比相似的效价。此外，与参比化合物的高的多的值(高于80％)相比，它们都显示适当地低于60％的功效，这是关于mGluR5正变构调节剂的耐受性问题的标准。具有高于60％的高功效值的化合物在以与观察到想要的疗效的那些剂量接近的剂量口服药后，显示严重的与CNS相关的副作用(癫痫发作)(低治疗窗口)。具有低于60％的功效的化合物可以在治疗剂量的30至1000倍的剂量良好地被耐受，同时保持它们的想要的疗效。一般说来，因此本专利技术化合物由于它们的低于60％的功效值而在药物安全性方面具有清楚的优点，与现有技术的结构上相似的化合物相比，这关系到严重的CNS副作用的不利条件的消失。实施例清单：式I化合物以具有有价值的治疗性质而突出。它们可以用于治疗或预防涉及mGluR5受体的变构调节剂的病症。对于作为变构调节剂的化合物最优选的适应证是精神分裂症和认知。本专利技术涉及式I化合物和它们的药用盐，作为药物活性物质的这些化合物，它们的制备方法和在治疗或预防涉及mGluR5受体的变构调节剂的病症，诸如精神分裂症和认知中的用途，以及包含式I化合物的药物组合物。无论被讨论的术语单独或组合出现，本说明书中使用的通用术语的下列定义均适用。当在本文中使用时，术语“卤素”表示氯或氟。术语″药用盐″或“药用酸加成盐”涵盖具有无机酸和有机酸的盐，所述无机酸和有机酸诸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。本专利技术的一个实施方案是式I-A的化合物其中R1是任选地被1-2个氟原子取代的苯基；或药用酸加成盐，处于对映体纯形式，其具有如在式I中所示的绝对构型。式I-A的化合物是以下各项：(3aR，6aR)-1-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮(3aR，6aR)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮(3aR，6aR)-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二烯本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的乙炔基衍生物其中R1是任选地被1‑2个选自氟或氯的卤素原子取代的苯基；或药用酸加成盐，其处于对映体纯形式。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.17 EP 12176662.01.式I的乙炔基衍生物
其中
R1是任选地被1-2个选自氟或氯的卤素原子取代的苯基；
或药用酸加成盐，其处于对映体纯形式。
2.根据权利要求的式I-A的乙炔基衍生物
其中
R1是任选地被1-2个氟原子取代的苯基；
或药用酸加成盐，其处于对映体纯形式。
3.根据权利要求1或2中任一项的式I或I-A的化合物，其中所述化
合物是
(3aR，6aR)-1-(5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[b]吡咯-2(1H)-酮
(3aR，6aR)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[b]吡咯
-2(1H)-酮
(3aR，6aR)-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[b]吡咯
-2(1H)-酮，或
(3aR，6aR)-1-(5-((2，5-二氟苯基)乙炔基)吡啶-2-基)六氢环戊二烯并[b]吡咯
-2(1H)-酮。
4.一种用于制备如在权利要求1中所述的式I的化合物的方法，所述

\t方法包括以下变型
a)使式II的化合物
其中X是选自溴或碘的卤素原子，且其中所述式II的化合物是外消旋混
合物或处于对映体纯形式，与合适的式III的芳基-乙炔反应<...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治·耶施克，洛塔尔·林德曼，海因茨·施塔德勒，埃里克·维埃拉，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH