一种芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物及其合成方法，以甘氨酸为原料与甲醇和氯化亚砜发生酯化反应得到甘氨酸甲酯盐酸盐，甘氨酸甲酯盐酸盐与芳香醛发生缩合反应得到席夫碱，以靛红为原料在水合肼作用下发生还原反应得到二氢吲哚‑2‑酮，二氢吲哚‑2‑酮与苯甲醛在哌啶催化下发生柯诺文盖尔反应得到3‑苯基亚甲基‑1，3‑二氢‑2H‑吲哚‑2酮，3‑苯基亚甲基‑1，3‑二氢‑2H‑吲哚‑2酮和席夫碱在手性配体(S)‑TF‑BiphamPhos/AgOAc催化下发生1，3‑偶极环加成反应得到螺环吡咯烷，螺环吡咯烷与N‑(9‑芴甲氧羰基)‑L‑脯氨酰氯经碱催化脱去保护基并关环得到目标产物。本方法具有原料廉价易得，路线简洁，产率较高，非对映选择性高，产物立体构型单一的特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及天然生物碱合成领域，具体涉及一种芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物及其合成方法。
技术介绍
芳环取代的spirotryprostatins(螺环吲哚二酮哌嗪类化合物)是具有五环结构的一类特殊的生物碱，包括多个手性中心。Spirotryprostatins中螺环吲哚结构和二酮哌嗪结构是很多合成和天然药物的关键结构，具有这两种结构的化合物都具有较好的生物活性，如含有螺环吲哚结构的化合物具有抗肿瘤、抗菌、抗-HIV和抗疟疾等生物活性；含有二酮哌嗪结构的化合物则具有细胞毒性、抗菌、抗真菌、防塞等生物活性.芳环取代的spirotryprostatins生物碱同时具有这两个关键的结构，且具有良好的生物活性，因此，自发现之初就引起了化学家们的广泛关注，期望对spirotryprostatins进行结构修饰得到药效更强的一批化合物。目前合成芳环取代的spirotryprostatins生物碱的方法主要有氧化重排、[3+2]环加成反应、钯催化、自由基加成等方法，这些方法具有立体选择性差，反应路线复杂、收率偏低，后处理繁琐等缺陷。因此，寻找一条高选择性，高产率和简洁的新合成方法显得很有必要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物及其合成方法，以克服上述现有技术存在的缺陷，本专利技术原料廉价易得，路线简洁，产率较高，非对映选择性高，产物立体构型单一。为达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物，该芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物的结构通式为：其中，芳基取代基R为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或卤素。一种芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物的合成方法，包括以下步骤：1)在超声辐射作用下，将二氢吲哚-2-酮与苯甲醛在乙醇中以哌啶为催化剂回流反应，回流结束后蒸去多余的苯甲醛和乙醇，柱色谱分离得到3-苯基亚甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2酮化合物；其中二氢吲哚-2-酮与苯甲醛的摩尔比为(1:1)～(1:1.2)，回流过程中用TLC检测反应进度，直到TLC检测到二氢吲哚-2-酮原料点消失时结束反应；2)将甘氨酸甲酯盐酸盐与芳香醛于室温下在二氯甲烷中反应，反应结束后直接蒸去二氯甲烷得到席夫碱产物；其中芳香醛与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为(1:1)～(1:1.2)，反应过程中用TLC检测反应进度，直到TLC检测到芳香醛原料点消失时结束反应；3)在氮气保护下，将(S)-TF-BiphamPhos和AgOAc以及三乙胺在二氯甲烷中室温搅拌均匀，然后加入步骤1)得到的3-苯基亚甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2酮化合物和步骤2)得到的席夫碱产物，室温反应3～5h，反应过程中用TLC检测反应进度，直到TLC检测到3-苯基亚甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2酮原料点消失时结束反应，反应结束后柱色谱分离得到螺环吲哚吡咯烷中间体化合物；其中(S)-TF-BiphamPhos和AgOAc的物质的量均为5mol％，三乙胺为15mol％，且3-苯基亚甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2酮和席夫碱的物质的量之比为(1:1)～(1:1.2)；4)将螺环吲哚吡咯烷中间体化合物以及二氯甲烷和饱和碳酸钠在室温下混合形成两相反应体系，然后在搅拌下向两相反应体系中滴加N-(9-芴甲氧羰基)-L-脯氨酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完成后于室温下一次搅拌进行反应，反应结束后静置分层，分液，萃取水相三次，合并有机相，将有机相干燥后，再加入吗啡啉，所述吗啡啉是螺环吲哚吡咯烷中间体化合物物质的量的1～2倍，室温下二次搅拌进行反应，反应结束后柱色谱分离提纯得到芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物；其中螺环吲哚吡咯烷中间体与N-(9-芴甲氧羰基)-L-脯氨酰氯的物质的量之比为(1:1)～(1:2)。进一步地，步骤2)中芳香醛为苯甲醛，对氯苯甲醛，对甲氧基苯甲醛或2-溴-4-氯苯甲醛。进一步地，步骤2)中二氯甲烷中加入有无水硫酸镁作为干燥剂。进一步地，步骤3)中在氮气保护下，将(S)-TF-BiphamPhos和AgOAc以及三乙胺在二氯甲烷中室温搅拌1h。进一步地，步骤4)中一次搅拌时间为1h，二次搅拌时间为4h。进一步地，步骤1)、步骤2)和步骤3)中TLC的展开剂由体积比为10:4的石油醚和乙酸乙酯组成。进一步地，步骤1)、步骤3)和步骤4)中的柱色谱固定相均为中性三氧化二铝，采用石油醚、乙酸乙酯、甲醇为洗脱剂进行梯度洗脱，梯度设置范围为V石油醚:V乙酸乙酯＝(1:0～0:1)、V乙酸乙酯:V甲醇＝(1:0～0:1)。进一步地，步骤1)中的产物3-苯基亚甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2酮是V石油醚:V乙酸乙酯＝2:1时从柱色谱中流出的馏分中得到的，步骤3)的产物螺环吲哚吡咯烷中间体和步骤4)的产物芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物都是洗脱剂为纯乙酸乙酯时的馏分中得到的。进一步地，步骤4)中两相反应体系的形成是先将螺环吲哚吡咯烷化合物加入到二氯甲烷中，然后加入饱和碳酸钠溶液，其中饱和碳酸钠溶液与二氯甲烷体积相同。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益的技术效果：本专利技术步骤1)中，在超声辐射作用下，二氢吲哚-2酮和苯甲醛在哌啶催化下发生柯诺文盖尔(Knoevenagel)反应得到3-苯基亚甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2酮的反应，该反应具有很高的构型专一性，得到的产物中E构型的产物比例在90％以上，这保证了后面的反应原料构型的单一性，步骤3)以及后面的所有反应中3-苯基亚甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2酮上的-NH-集团并不需要事先用Boc等集团保护起来，再脱保护得到得到-NH-集团，与此法相比本专利技术的方法可以减少反应步骤，节约成本，提高终产率。在步骤4)中N-(9-芴甲氧羰基)-L-脯氨酰氯是N-(9-芴甲氧羰基)-L-脯氨酸与氯化亚砜反应得到的，得到的其实是N-(9-芴甲氧羰基)-L-脯氨酰氯盐酸盐且难于提纯，此时并不需要除去其中的HCl分子和对其进行提纯操作，而是将产物直接用于下步反应，螺环吡咯烷化合物与N-(9-芴甲氧羰基)-L-脯氨酰氯盐酸盐在饱和NaCO3和二氯甲烷组成的两相反应体系中反应，搅拌中，N-(9-芴甲氧羰基)-L-脯氨酰氯盐酸盐同时发生脱盐酸化和肖顿-鲍曼(Schotten-Baumann)反应，且该反应完成后无需对该步骤进行处理，直接加入有机碱吗啡啉催化，使得中间体脱去保护Fmoc并自发关环得到终产物，这样减少了反应步骤，减少了反应成本，提高了终产率。两相体系中的饱和NaCO3作用是脱去N-(9-芴甲氧羰基)-L-脯氨酰氯盐酸盐中的HCl分子和吸收Schotten-Baumann反应中产生的HCl分子，此法一方面提高了碳酸钠的利用率，也使得整个反应的处理更加简洁，方便。本专利技术步骤3)在使用手性配体(S)-TF-BiphamPhos下，中间产物只有一种构型，这使得最后的产物具有唯一的立体构型，省去了手性拆分得到单一化合物等繁琐的步骤，节省了大量的成本，简化了反应步骤。总之，本专利技术提供了一条新的合成一种芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物的方法，该方法具有成本低，产率高，过程简洁，立体选择性高的特点。附图说明图1为本专利技术的反应路线图；图2为实施例1所制备的产物的1HNMR谱图；图本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物，其特征在于，该芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物的结构通式为：其中，芳基取代基R为H，C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基或卤素。

【技术特征摘要】
1.一种芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物，其特征在于，该芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物的结构通式为：其中，芳基取代基R为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或卤素。2.一种芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1)在超声辐射作用下，将二氢吲哚-2-酮与苯甲醛在乙醇中以哌啶为催化剂回流反应，回流结束后蒸去多余的苯甲醛和乙醇，柱色谱分离得到3-苯基亚甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2酮化合物；其中二氢吲哚-2-酮与苯甲醛的摩尔比为(1:1)～(1:1.2)，回流过程中用TLC检测反应进度，直到TLC检测到二氢吲哚-2-酮原料点消失时结束反应；2)将甘氨酸甲酯盐酸盐与芳香醛于室温下在二氯甲烷中反应，反应结束后直接蒸去二氯甲烷得到席夫碱产物；其中芳香醛与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为(1:1)～(1:1.2)，反应过程中用TLC检测反应进度，直到TLC检测到芳香醛原料点消失时结束反应；3)在氮气保护下，将(S)-TF-BiphamPhos和AgOAc以及三乙胺在二氯甲烷中室温搅拌均匀，然后加入步骤1)得到的3-苯基亚甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2酮化合物和步骤2)得到的席夫碱产物，室温反应3～5h，反应过程中用TLC检测反应进度，直到TLC检测到3-苯基亚甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2酮原料点消失时结束反应，反应结束后柱色谱分离得到螺环吲哚吡咯烷中间体化合物；其中(S)-TF-BiphamPhos和AgOAc的物质的量均为5mol％，三乙胺为15mol％，且3-苯基亚甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2酮和席夫碱的物质的量之比为(1:1)～(1:1.2)；4)将螺环吲哚吡咯烷中间体化合物以及二氯甲烷和饱和碳酸钠在室温下混合形成两相反应体系，然后在搅拌下向两相反应体系中滴加N-(9-芴甲氧羰基)-L-脯氨酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完成后于室温下一次搅拌进行反应，反应结束后静置分层，分液，萃取水相三次，合并有机相，将有机相干燥后，再加入吗啡啉，所述吗啡啉是螺环吲哚吡咯烷中间体化合物物质的量的1～2倍，室温下二次搅拌进行反应，反应结束后柱色谱...

【专利技术属性】
技术研发人员：马养民，范超，程佩，刘佳，苗智，乔珂，李梦云，石磊磊，
申请(专利权)人：陕西科技大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61