抗肿瘤药物AZD9291衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种新型抗肿瘤药物AZD9291衍生物及其制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明专利技术在一定溶液中，加入含(1H‑吲哚‑3‑基)嘧啶‑2‑基]‑的多取代苯胺中间体、R4取代的硫氰酸酯或异硫氰酸酯、R保护的脂肪胺或糖胺，加入合适缚酸剂后在30℃～80℃温度下搅拌至反应完全制备得到AZD9291衍生物。本发明专利技术对AZD9291进行衍生合成，有助于提高其抗肿瘤活性，可应用于制备抗肿瘤药物中，对寻找新的抗肿瘤药物具有重要意义。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新型抗肿瘤药物AZD9291衍生物及其制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
AZD9291(Osimertinib)，EGFRT790M特异性抑制剂。AZD9291是一种强效口服不可逆EGFR抑制剂，是专门针对EGFR阳性突变和T790M耐药突变，它隶属于第三代EGFR洛氨酸激酶抑制剂家族，该药一个非常大的特点是其对T790M突变有较好的作用，同时对EGFR野生型几乎没有作用，因此，该药的皮疹发生率比较低，副作用较小，临床实验证实使用AZD9291的26例患者中有12例((46％)局部肿瘤缩小，12例患者均有T790M突变，治疗对其中7例(58％)有效，其他患者病情稳定，目前针对AZD9291剂量用法的试验正在积极进行中，期待将来期实验的结果。对于晚期非小细胞肺腺癌(NSCLC)患者而言，EGFR和ALK突变的靶向治疗是现今的标准治疗方案。然而，这些药物的疗效一般很短暂，9-11个月便会产生耐药，之所以出现这种情况是因为癌细胞能够通过突变和改变生长方式来逃避EGFR或ALK抑制剂的治疗活性。作为第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，可用于激活的和抗性突变的EGFR，也就是说，对于晚期非小细胞肺癌患者，50％的抗EGFR治疗获得性耐药(比如易瑞沙、特罗凯、凯美纳的耐药)是由T790M突变引起的，AZD9291可使这一挑战性的突变无效。AZD9291由于其优异的抗肿瘤性能，以其结构衍生的活性化合物的制备和活性研究也将收到极大的关注，因此合成AZD9291衍生物，研究开发其“Me-too”或“Me-better”药物具有重要应用价值。本专利基于前期文献和自身研究基础上，将硫脲或脲官能团、糖胺引入AZD9291母体结构中，希望能够增加化合物的溶解性，增加药物分子与酪氨酸激酶催化区域的特异性空间结合位点，从而竞争性地阻止酪氨酸激酶与ATP结合，降低酪氨酸激酶活性，对寻找新的抗肿瘤药物具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的具有抗癌活性特征的AZD9291衍生物及其制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术提供了一种结构式如(I)所示的AZD9291衍生物：其中，R1为氢、甲基、氟基、氯基、溴基、碘基、硝基、苯基中的一种；R2为氢、甲基、甲氧基、乙氧基中的一种；R为氢基、2-二甲氨基乙基、糖基中的一种；R3为氢、甲基的一种；R4为芳基、杂芳基的一种；X为硫或氧。作为优选，R1为氢，R2为甲氧基，R为特戊酰基保护的葡萄糖基，R3为氢，R4为苯基。作为优选，R1为氢，R2为甲氧基，R为葡萄糖基，R3为氢，R4为苯基。作为优选，R1为氢，R2为甲氧基，R为2-二甲氨基乙基，R3为氢，R4为苯基。作为优选，R1为氢，R2为甲氧基，R为2-二甲氨基乙基，R3为氢，R4为三氟甲基苯基。另外合适的式(I)化合物的药学上可接受的盐是例如酸加成盐。例如，可以用无机酸或有机酸形成酸加成盐。可以用选自盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等无机酸形成酸加成盐。可以使用选自甲磺酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、富马酸、酒石酸、乳酸、苯磺酸和对甲苯磺酸的有机酸形成酸加成盐。本专利技术还提供了一种结构式如(I)所示的AZD9291衍生物的制备方法，在一定溶液中，加入结构式如(II)所示的含(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-的多取代苯胺中间体、结构式如(III)所示的R4取代的硫氰酸酯或异硫氰酸酯、结构式如(IV)所示的R保护的脂肪胺或糖胺，加入合适缚酸剂后在30℃～80℃温度下搅拌至反应完全。作为优选，所述溶液为下列之一：乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷；缚酸剂为下列之一：三乙胺、三丁胺或二异丙基乙胺；所述含(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-的多取代苯胺中间体、R4取代的硫氰酸酯或异硫氰酸酯、R保护的脂肪胺或糖胺、缚酸剂的物质的量比为1.0：0.95～1.05：0.95～1.05：1.95～2.05。其制备路线如下：作为优选，反应温度为55℃，反应采用HPLC跟踪检测，反应结束后经冷却、过滤、烘干、重结晶得纯化后的产物。作为优选，AZD9291衍生物的制备方法包括下述步骤：(1)制备：在四氢呋喃中，加入(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-的多取代苯胺和苯基异硫氰酸酯，35℃温度下生成中间态，然后再加入脂肪胺或糖胺，在三乙胺作用下，升温至55℃搅拌反应至完全；其中(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-的多取代苯胺、苯基异硫氰酸酯、特戊酰基保护的葡萄糖胺、三乙胺的物质的量之比为1.0：1.05：1.05：2.0；(2)纯化：冷却至10℃，过滤，用冷四氢呋喃洗涤，烘干后再用乙醇重结晶得到目标产物。结构式如(I)所示的AZD9291衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术所涉及到的四氢呋喃的纯度级别为化学纯(CP)以上，(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-的多取代苯胺购自杭州卢普生物科技有限公司，三乙胺购自江苏强盛化学股份有限公司，特戊酰基保护的葡萄糖胺均购自阿拉丁试剂(上海)有限公司。将制备的AZD9291衍生物应用于H1975细胞(肺肿瘤细胞)，进行抗癌活性测试，用MTT法测定上述肿瘤细胞的增殖情况，实验结果表明其对H1975细胞(肺肿瘤细胞)有一定的抑制作用。本专利技术所述的AZD9291衍生物可应用于制备抗肿瘤药物中。本专利技术提供一种新的具有抗癌活性的AZD9291衍生物，通过分子改造，有助于提高其抗肿瘤活性，可应用于制备抗肿瘤药物中，对寻找新的抗肿瘤药物具有重要意义。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围并不限于此。实施例1AZD9291衍生物(I)的制备在250mL烧瓶中加入化合物II-a.63g(0.1mol)，溶解于80mLTHF中，加入苯基异硫氰酸酯III-a1.27g(0.101mol)，于35℃反应3h，减压蒸去四氢呋喃，得到粗品。粗品不经分离直接和Piv保护的葡萄糖胺IV-a(5.20g，0.101mol)，5.6mL三乙胺和20mLTHF，于55℃反应24h，析出大量亮黄色固体，反应采用HPLC跟踪检测。冷却至10℃，过滤，用冷四氢呋喃洗涤，粗品烘干后用乙醇重结晶得黄色固体I-a，收率98％，熔点：152～154℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:δ10.08(s,1H),9.19(s,1H),8.59(s,1H),8.29(d,J＝4.9Hz,1H),8.15(d,J＝46.8Hz,2H),7.68(s,1H),7.46(d,J＝7.5Hz,2H),7.33–7.28(m,3H),7.22(d,J＝7.0Hz,2H),7.11(d,J＝5.4Hz,2H),6.75(s,1H),6.82-6.86(m,1H),5.33(d,J＝9.2Hz,1H,G3H),5.16(t,J＝9.6Hz,1H,G4H),5.09(t,J＝9.2Hz,1H,G2H),5.51(t,J＝9.2Hz,1H,G1H),4.22-4.11(m,2H,G6H),3.96(m,1H,G5H),3.90(s,3H),2.18(s,6H).1.17-1.09(m,36H),13CNMR(126MHz,CDCl3)δ178.75,162.21,159本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型抗肿瘤药物AZD9291衍生物，其特征在于结构式如(I)所示：其中，R1为氢、甲基、氟基、氯基、溴基、碘基、硝基、苯基中的一种；R2为氢、甲基、甲氧基、乙氧基中的一种；R为氢基、2‑二甲氨基乙基、糖基中的一种；R3为氢、甲基的一种；R4为芳基、杂芳基的一种；X为硫或氧。

【技术特征摘要】
1.一种新型抗肿瘤药物AZD9291衍生物，其特征在于结构式如(I)所示：其中，R1为氢、甲基、氟基、氯基、溴基、碘基、硝基、苯基中的一种；R2为氢、甲基、甲氧基、乙氧基中的一种；R为氢基、2-二甲氨基乙基、糖基中的一种；R3为氢、甲基的一种；R4为芳基、杂芳基的一种；X为硫或氧。2.根据权利要求1所述的新型抗肿瘤药物AZD9291衍生物，其特征在于：R1为氢，R2为甲氧基，R为特戊酰基保护的葡萄糖基，R3为氢，R4为苯基。3.根据权利要求1所述的新型抗肿瘤药物AZD9291衍生物，其特征在于：R1为氢，R2为甲氧基，R为葡萄糖基，R3为氢，R4为苯基。4.根据权利要求1所述的新型抗肿瘤药物AZD9291衍生物，其特征在于：R1为氢，R2为甲氧基，R为2-二甲氨基乙基，R3为氢，R4为苯基。5.根据权利要求1所述的新型抗肿瘤药物AZD9291衍生物，其特征在于：R1为氢，R2为甲氧基，R为2-二甲氨基乙基，R3为氢，R4为三氟甲基苯基。6.权利要求1所述新型抗肿瘤药物AZD9291衍生物的制备方法，其特征在于：在一定溶液中，加入含(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-的多取代苯胺中间体、R4取代的硫氰酸酯或异硫氰酸酯、R保护的脂肪胺或糖胺，加入缚酸剂后在30℃～80℃温度下搅拌至反应完全。7.根据权利要求6所述新型抗肿瘤...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈超，王栋，杨铭，杨勇，章鹏飞，
申请(专利权)人：浙江科聚化工有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33