一种AZD9291的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机合成和原料药制备技术领域，具体涉及抗肿瘤药AZD9291的制备方法。1‑(2‑甲氧基‑4‑氟‑5‑硝基苯基)胍和N,N,N’‑三甲基乙二胺制备1‑(4‑((2‑(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯基)胍，然后与1‑(1‑甲基吲哚‑3‑基)‑3‑(二甲氨基)‑2‑丙烯酮反应得N1‑(2‑(二甲氨基)乙基)‑5‑甲氧基‑N1‑甲基‑N4‑(4‑(1‑甲基吲哚‑3‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑硝基苯基‑1,4‑二胺，经氢化将硝基还原为氨基后，与丙烯酰氯反应得AZD9291。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成和原料药中间体的制备
，特别涉及一种治疗晚期非小细胞肺癌新药AZD9291及其中间体的制备方法。
技术介绍
Osimertinib(AZD9291，商品名：Tagrisso)是由英国阿斯利康公司研发，用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变或对其它EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者，美国FDA于2015年11月份批准其上市，因为Tagrisso是EGFR的不可逆抑制剂，能和分子靶点形成共价键，所以理论上应答持续更久，产生耐药的机会相应减少。所以如果Tagrisso能最终获批作为EGFR突变非小细胞肺癌的一线用药，有望达到阿斯利康30亿美元销售峰值的乐观商业预期。成为现代小分子药物开发的又一个典范。其化学结构如式I所示：目前AZD9291的制备主要包括三种方法：方法一(WO2013014448,2013；J.Med.Chem.,57(20),8249-8267,2014；J.Chem.Res.,39(6),318-320；2015)，合成路线如式II所示。该方法以2-甲氧基-4-氟苯胺为起始原料，首先硝化得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺本文档来自技高网...

【技术保护点】
AZD9291的制备方法，其特征在于，制备步骤包括：(1)1‑(2‑甲氧基‑4‑氟‑5‑硝基苯基)胍和N,N,N’‑三甲基乙二胺经亲核取代制备得到1‑(4‑((2‑(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯基)胍，1‑(4‑((2‑(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯基)胍和1‑(1‑甲基吲哚‑3‑基)‑3‑(二甲氨基)‑2‑丙烯酮，经环合反应制备得到N1‑(2‑(二甲氨基)乙基)‑5‑甲氧基‑N1‑甲基‑N4‑(4‑(1‑甲基吲哚‑3‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑硝基苯基‑1,4‑二胺；(2)N1‑(2‑(二甲氨基)乙基)‑5‑甲氧基‑N1‑甲基‑N4‑(4‑(...

【技术特征摘要】
1.AZD9291的制备方法，其特征在于，制备步骤包括：(1)1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍和N,N,N’-三甲基乙二胺经亲核取代制备得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍，1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍和1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮，经环合反应制备得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺；(2)N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺经催化氢化还原，制备得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺；(3)以N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺和丙烯酰氯为原料，制备得到AZD9291。2.根据权利要求1所述的AZD9291的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括：将1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍、N,N,N’-三甲基乙二胺和有机碱与溶剂I混合，70～110℃下反应6～24h得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍；将1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍和1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮与溶剂II混合，在120～150℃反应6～24h得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺；所述1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍、N,N,N’-三甲基乙二胺、有机碱与1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮的摩尔比为1:1～3:1～5:1～2；所述溶剂I选自二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或正丁醇；所述溶剂II选自二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或正丁醇；所述有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶。3.根据权利要求1所述的AZD9291的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括：将N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺溶于溶剂中，加入催化剂，通入压力为1～10atm氢气，在0～40℃反应6～24h得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺；所述N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺与溶剂的用量比为0.01～3mol/L；所述N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺与催化剂的质量比为1：0.01～0.5；所述催化剂选自雷尼镍或钯碳；所述的溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或乙醇。4.根据权利要求1所述的AZD9291的制备方法，其特征在于，步骤(3)包括：将N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺、有机碱与溶剂混合，然后向反应液中加入丙烯酰氯，控制反应液温度不高于15℃，加完后继续反应1～4h得到AZD9291；所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙腈；所述有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶；N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯基-1,2,4-三胺、有机碱和丙烯酰氯的摩尔比为1:1～5:1～3。5.根据权利要求1所述的AZD9291的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括：将1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍、N,N,N’-三甲基乙二胺和二异丙基乙胺与溶剂I混合，加热至80～105℃反应8～20h，得1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍；将1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍和1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮与正丁醇混合，加热到130～150℃反应10～24h；然后减压浓缩并加入冰水稀释，搅拌10min～1h；萃取、重结晶得N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯基-1,4-二胺；所述1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍、N,N,N’-三甲基乙二胺、二异丙基乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱国庆，茆勇军，朱春平，王晗，
申请(专利权)人：上海工程技术大学，
类型：发明
国别省市：上海;31