一种合成异丙烯基硼酸酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成异丙烯基硼酸酯的方法。以丙酮为原料，与水合肼反应生成腙，接着在NXS和有机碱存在下生成异丙烯基卤，随后与金属锂和双(二异丙胺)卤化硼一锅法反应，接着加入二醇和阻聚剂回流反应得到异丙烯基硼酸酯，收率65-69%。该方法操作简单，纯化方便，收率高，无需超低温反应，适合工业化放大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种合成异丙烯基硼酸酯的方法，属于药物中间体合成领域。
技术介绍
异丙烯基官能团在有机合成和药物合成中都非常普遍，常用的增加异丙烯基到芳环上的方法就是通过异丙烯基硼化合物进行Suzuki偶联，例如：异丙烯基硼酸频哪醇酯可以用来合成治疗中枢神经系统紊乱的嘧啶酮酰胺类磷酸二酯酶2抑制剂（参考:WO2015096651A1）。异丙烯基硼酸酯的合成目前主要采用：2-溴丙烯制备成格氏试剂，与硼酸三甲酯反应，生成相应的异丙烯基硼酸，随后再与频哪醇反应后得到（参考:J.Am.Chem.Soc.,2006,128,16384）。该合成方法中，格氏试剂浓度超过1M时会有析出，同时需要先得到异丙烯基硼酸，该硼酸稳定性差，容易聚合，同时自身脱水蒸馏过程中变坏。
技术实现思路
为了克服上述缺陷，本专利技术公开了一种合成异丙烯基硼酸酯的方法。以丙酮为原料，与水合肼反应生成腙，接着在NXS和有机碱存在下生成异丙烯基卤，随后与金属锂和双(二异丙胺)卤化硼一锅法反应，接着加入二醇和阻聚剂回流反应得到异丙烯基硼酸酯，收率65-69%。一种合成异丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤：第一步：将丙酮、水合肼、无水硫酸镁和甲醇混合后，室温搅拌反应完毕过滤，蒸干溶剂，加入二氯甲烷和有机碱，控温-10℃至0℃，滴加NXS溶解在二氯甲烷中的溶液，检测反应完全后，加入盐酸水溶液淬灭后，分出有机层，加入环丁砜，常压精馏后得到异丙烯基卤，GC含量99%以上，收率70-75%；第二步：控温-10℃至0℃，将异丙烯基卤滴加至双(二异丙胺)卤化硼、金属锂和无水醚溶剂中，随后升温到20℃至80℃反应；反应结束，加入二醇和阻聚剂，回流反应；反应结束，加入环丁砜，减压蒸馏得到异丙烯基硼酸酯，GC含量99%以上，长时间保存需要额外加入产品重量比0.2-1%的阻聚剂。进一步地，在上述技术方案中，第一步中，有机碱选自吡啶、DMAP、三乙胺、二异丙基乙基胺或四甲基胍。进一步地，在上述技术方案中，第一步中，NXS选自NCS、NBS或NIS，对应生成的异丙烯基卤分别为异丙烯氯、异丙烯溴或异丙烯碘。进一步地，在上述技术方案中，第一步中，丙酮、水合肼、无水硫酸镁、有机碱与NXS当量比为1:1-5:1-5:2-6:1-3。进一步地，在上述技术方案中，第二步中，无水醚溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。进一步地，在上述技术方案中，第二步中，双(二异丙胺)卤化硼选自双(二异丙胺)氯化硼或双(二异丙胺)溴化硼。进一步地，在上述技术方案中，第二步中，二醇选自频哪醇或新戊二醇。进一步地，在上述技术方案中，第二步中，异丙烯卤、双(二异丙胺)卤化硼、金属锂与二醇当量比为1:1-1.3:2-2.5:1-1.5。进一步地，在上述技术方案中，第二步中，阻聚剂选自吩噻嗪或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚。专利技术的有益效果本专利技术具有以下优点：1）合成路线简单合理，所用原料廉价易得，产品纯度高，适合工业化放大生产。2）在异丙基卤与金属锂形成锂试剂后立即就可以被卤硼试剂捕获，降低了锂试剂半衰期的影响，提高了收率；同时避免了采用镁试剂制备异丙烯基格氏试剂浓度过大，格氏试剂析出的问题。3）生成的异丙烯基双(二异丙胺)硼由于位阻大，稳定性远远高于异丙烯基硼酸频哪醇酯，通过加入环丁砜等大极性高沸点溶剂，方便了放大的操作和减少了反应后处理，进一步降低了中间产品的损失。4）中间体产品可以与不同的二醇反应，加入阻聚剂后，将二异丙胺置换后，就可以得到纯品，操作非常方便。具体实施方案实施例1异丙烯基硼酸频哪醇酯的合成：第一步：将丙酮(58g,1mol)、75%水合肼(200g,3mol)、无水硫酸镁(360g,3mol)和650mL甲醇混合后，室温搅拌反应完毕，过滤，再用30mL甲醇洗涤固体，蒸干溶剂，加入1200mL二氯甲烷和吡啶(312g,4mol)，控温-10℃至0℃，滴加NBS(356g,2mol)溶解在550mL二氯甲烷中的溶液。GC检测反应完全后，加入加入10%盐酸调PH=3-4，分出有机层，加入50mL环丁砜，常压精馏分出二氯甲烷后，接收46-50℃馏分，得到89.5g浅黄色液体异丙烯基溴，GC：99.2%，收率74%；第二步：将异丙烯基溴(89.5g,0.74mol)溶解在750mL四氢呋喃中，滴加入双(二异丙胺)氯化硼(183g,0.74mol)、金属锂(10.4g,1.5mol)和110mL四氢呋喃中，滴加过程控制反应温度在-10℃至0℃。滴加完毕维持该温度反应1小时，随后升至25℃继续反应5小时。反应结束后，加入频哪醇(98g,0.83mol)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(4.5g)和120mL四氢呋喃后，升温回流反应，反应结束加入90mL环丁砜，减压蒸馏得到无色透明液体异丙烯基硼酸频哪醇酯82.1g，收率66%，GC：99.7%，长期保存需加入2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(0.45g)。实施例2异丙烯基硼酸新戊二醇酯的合成：第一步：将丙酮(58g,1mol)、75%水合肼(200g,3mol)、无水硫酸镁(360g,3mol)和650mL甲醇混合后，室温搅拌反应完毕，过滤，再用30mL甲醇洗涤固体，蒸干溶剂，加入1200mL二氯甲烷和三乙胺(506g,5mol)，控温-10℃至0℃，滴加NCS(334g,2.5mol)溶解在420mL二氯甲烷中的溶液。GC检测反应完全后，加入加入10%盐酸调PH=3-4，分出有机层，加入20mL环丁砜，常压精馏接收20-23℃馏分，得到54.3g无色液体异丙烯基氯，GC：99.5%，收率71%；第二步：将异丙烯基氯(54.3g,0.71mol)溶解在450mL2-甲基四氢呋喃中，滴加入双(二异丙胺)溴化硼(206g,0.71mol)、金属锂(10.4g,1.5mol)和200mL2-甲基四氢呋喃中，滴加过程控制反应温度在-10℃至0℃。滴加完毕维持该温度反应2小时，随后升至40℃继续反应3小时。反应结束后，加入新戊二醇(78g,0.75mol)、吩噻嗪(8.5g)和110mL2-甲基四氢呋喃后，升温回流反应，反应结束加入80mL环丁砜，减压蒸馏得到无色透明液体异丙烯基硼酸频哪醇酯67.8g，收率62%，GC：99.4%，长期保存需加入吩噻嗪(0.67g)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成异丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤：第一步：将丙酮、水合肼、无水硫酸镁和甲醇混合后，室温搅拌反应完毕过滤，蒸干溶剂，加入二氯甲烷和有机碱，控温‑10℃至0℃，滴加NXS溶解在二氯甲烷中的溶液，检测反应完全后，加入盐酸水溶液淬灭，分出有机层，加入环丁砜，常压精馏后得到异丙烯基卤，GC含量99%以上，收率70‑75%；第二步：控温‑10℃至0℃，将异丙烯基卤滴加至双(二异丙胺)卤化硼、金属锂和无水醚溶剂中，随后升温到20℃至80℃反应；反应结束，加入二醇和阻聚剂，回流反应；反应结束，加入环丁砜，减压蒸馏得到异丙烯基硼酸酯，GC含量99%以上，长时间保存需要额外加入产品重量比0.2‑1%的阻聚剂。

【技术特征摘要】
1.一种合成异丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步：将丙酮、水合肼、无水硫酸镁和甲醇混合后，室温搅拌反应完毕过滤，蒸干溶
剂，加入二氯甲烷和有机碱，控温-10℃至0℃，滴加NXS溶解在二氯甲烷中的溶液，检测反应
完全后，加入盐酸水溶液淬灭，分出有机层，加入环丁砜，常压精馏后得到异丙烯基卤，GC含
量99%以上，收率70-75%；
第二步：控温-10℃至0℃，将异丙烯基卤滴加至双(二异丙胺)卤化硼、金属锂和无水醚
溶剂中，随后升温到20℃至80℃反应；反应结束，加入二醇和阻聚剂，回流反应；反应结束，
加入环丁砜，减压蒸馏得到异丙烯基硼酸酯，GC含量99%以上，长时间保存需要额外加入产
品重量比0.2-1%的阻聚剂。
2.根据权利要求1所述一种合成异丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于：第一步中，有机
碱选自吡啶、DMAP、三乙胺、二异丙基乙基胺或四甲基胍。
3.根据权利要求1所述一种合成异丙烯基硼酸酯的方法，其特征在于：第一步中，NXS选
自NC、NBS或NIS，对应...

【专利技术属性】
技术研发人员：冷延国，刘金洲，冯学民，
申请(专利权)人：沧州普瑞东方科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13