双亲型低密度脂蛋白吸附剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了双亲型低密度脂蛋白吸附剂及其制备方法，吸附剂的骨架为载体，载体表面固载有牛磺酸，牛磺酸上偶联有脱氧胆酸。本发明专利技术的双亲型低密度脂蛋白吸附剂，利用磺酸基的静电作用，可有效吸附清除LDL；而进一步利用缩合的脱氧胆酸，利用其环烷结构的疏水和位阻作用降低对有益成分HDL的吸附并能清除总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG），提高吸附剂的选择性清除能力。本发明专利技术的双亲型低密度脂蛋白吸附剂，带有亲水性的磺酸基和疏水性的脱氧胆酸，模拟磷脂分子的亲疏水结构，与细胞具有较好的血液相容性，可适用于全血灌流。通过调节亲疏水基团的比例，得到血液相容性高、特异性吸附LDL的吸附剂。

【技术实现步骤摘要】
双亲型低密度脂蛋白吸附剂及其制备方法
本专利技术涉及一种用于血液灌流的医用吸附材料，特别涉及一种低密度脂蛋白吸附剂及其制备方法。
技术介绍
低密度脂蛋白(LDL)浓度过高是最常见而又不健康的情况，它与粥样斑块的快速增生、动脉硬化及过早出现严重的心血管疾病，甚至于死亡相关。而心血管疾病是威胁人类健康的三大疾病之一，全世界每年约800～1000万人死于动脉硬化引起的心血管疾病和中风，而我国每年死于心脑血管疾病者约400万人。血清中低密度和高密度脂蛋白(HDL)的含量比是1:2。两者都有重要任务：低密度脂蛋白把胆固醇从肝脏运送到全身组织，高密度脂蛋白将各组织的胆固醇送回肝脏代谢。当低密度脂蛋白，尤其是氧化修饰的低密度脂蛋白(OX-LDL)过量时，它携带的胆固醇便积存在动脉壁上，久了容易引起动脉硬化。因此被氧化的低密度脂蛋白胆固醇被称为“坏的胆固醇”。目前控制高血脂症的最直接的手段是饮食控制，但这对于难治性高血脂症和家族性高血脂症，饮食控制起不到作用，而常用的药物治疗也达不到目的，相反还会带来一定的副作用。随着材料和装置技术的发展，以吸附法治疗高血脂症越来越受到各国科研工作者的重视。在我国开展吸附剂的研究，对于治疗高胆固醇脂血症为主的心血管疾病具有重要的理论和现实意义。血液吸附疗法主要是利用吸附剂清除血液中的毒素和致病物质，从而达到净化血液，缓解、治疗疾病的目的。血液吸附疗法在临床上具有明显的疗效，是目前不可缺少的一种治疗方法。低密度脂蛋白直径约18～25nm，带有较多的残余氨基，带正电。现有技术大多用带负电的吸附剂对其进行清除，但目前的吸附剂不具有特异性作用，其也会把人体有益的成分(例如高密度脂蛋白(直径约7.5～10nm)、白蛋白、免疫球蛋白IgG)吸附清除，容易产生副作用。虽然也有专门的免疫吸附配基(LDL抗体)的吸附剂，但其合成成本高、储存困难，且配基脱落会使部分患者出现免疫反应，不适于推广应用。目前LDL吸附剂的配基主要有聚丙烯酸盐、硫酸葡聚糖、氯磺酸、磷酸、LDL抗体、马来酸酐及其共聚物等。商业化的LDL吸附剂仍然存在很多问题需要改进。如纤维素固载硫酸右旋葡聚糖(专利号JP61165330)是利用吸附剂的负电与LDL的正电结合，达到吸附清除LDL的目的，但硫酸右旋葡聚糖能激活第Ⅻ凝血因子，治疗过程需谨慎。德国Fresenius公司的DALI产品，它是在多孔聚丙烯酰胺载体上固载聚丙烯酸盐形成的阴离子型吸附剂。该吸附柱是一次性使用的，无法进行再生。高选择性吸附剂(专利号CA2001358)通过偶联LDL抗体，可以特异性吸附清除LDL，但抗体成本高、储存困难。德国PlasmaSelect公司的Therasorb产品，其配基为抗LDL抗体Apo-B100，该系统能够重复治疗40次以上。总之，目前的LDL吸附剂的选择性吸附能力不高，而选择性吸附能力高的吸附剂价格高昂，高达10万元以上。为了解决这些问题，本技术采用相对廉价的原料来制备具有高选择性吸附能力的吸附剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于一种双亲型低密度脂蛋白吸附剂及其制备方法。本专利技术所采取的技术方案是：双亲型低密度脂蛋白吸附剂，其骨架为载体，载体表面固载有牛磺酸，牛磺酸上偶联有脱氧胆酸。进一步的，载体为大孔聚苯乙烯-二乙烯基苯吸附树脂、聚甲基丙烯酸酯、纤维素微球、琼脂糖微球中的至少一种。进一步的，载体的比表面积不低于500平方米/g。进一步的，吸附剂的孔径为20～50nm。一种血液灌流装置，其所使用的吸附剂如上所述。一种低密度脂蛋白吸附柱，其所使用的吸附剂如上所述。双亲型低密度脂蛋白吸附剂的制备方法，包括如下步骤：1)将载体上的双键环氧化或羟基环氧化，得到改性载体；2)将改性载体与牛磺酸水溶液混合反应，固载牛磺酸；3)或固载有牛磺酸的载体与脱氧胆酸溶液混合，加入酰胺化催化剂并调节pH，使脱氧胆酸缩合偶联到牛磺酸上；4)反应完全后清洗，得到双亲型低密度脂蛋白吸附剂。进一步的，酰胺化反应的pH为4～6。进一步的，酰胺化反应的催化剂为N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。进一步的，最终得到的吸附剂中，牛磺酸与脱氧胆酸的摩尔比为(1～10)：1。本专利技术的有益效果是：本专利技术的双亲型低密度脂蛋白吸附剂，利用磺酸基的静电作用，可有效吸附清除LDL；而进一步利用缩合的脱氧胆酸，利用其环烷结构的疏水和位阻作用降低对有益成分HDL的吸附并能清除总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)，提高吸附剂的选择性清除能力。通过控制吸附剂的孔径在20～50nm，可选择性堵截LDL，而几乎不滞留HDL，从而提高LDL的清除能力。通过利用树脂上的残余双键进行环氧活化，有效提高了环氧基的含量，进而使后续的一系列反应中可以有效增加配基含量。该法环氧化改性后环氧基含量≥2.0mmol/g，比一般的环氧活化效果高。本专利技术的双亲型低密度脂蛋白吸附剂，带有亲水性的磺酸基和疏水性的脱氧胆酸，与磷脂的分子结构类似，与细胞具有较好的血液相容性，可适用于全血灌流。通过调节亲疏水基团的比例，得到血液相容性高、特异性吸附LDL的吸附剂。本专利技术的双亲型低密度脂蛋白吸附剂，使用人体必不可少的营养物质牛磺酸作为配基，配基即便脱落进入血液，也可以通过人体代谢维持牛磺酸的平衡，对人体是安全无害。具体实施方式双亲型低密度脂蛋白吸附剂，其骨架为载体，载体表面固载有牛磺酸，牛磺酸上偶联有脱氧胆酸。进一步的，载体为大孔聚苯乙烯-二乙烯基苯吸附树脂、聚甲基丙烯酸酯、纤维素微球、琼脂糖微球中的至少一种。进一步的，载体的比表面积不低于500平方米/g。进一步的，吸附剂的孔径为20～50nm。一种血液灌流装置，其所使用的吸附剂如上所述。一种低密度脂蛋白吸附柱，其所使用的吸附剂如上所述。双亲型低密度脂蛋白吸附剂的制备方法，包括如下步骤：1)将载体上的双键环氧化或羟基环氧化，得到改性载体；2)将改性载体与牛磺酸水溶液混合反应，固载牛磺酸；3)或固载有牛磺酸的载体与脱氧胆酸溶液混合，加入酰胺化催化剂并调节pH，使脱氧胆酸缩合偶联到牛磺酸上；4)反应完全后清洗，得到双亲型低密度脂蛋白吸附剂。进一步的，酰胺化反应的pH为4～6。进一步的，酰胺化反应的催化剂为N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。进一步的，最终得到的吸附剂中，牛磺酸与脱氧胆酸的摩尔比为(1～10)：1，牛磺酸与脱氧胆酸的摩尔比进一步为(1～8)：1、(1～5)：1、(1～3)：1。如本领域技术人员所周知的，应用于血液灌流的载体应当是性质稳定，对人体无毒无害，同时基本不与血液中的物质发生反应，血液相容性好。这些载体主要有聚苯乙烯二乙烯基苯、聚甲基丙烯酸酯、纤维素微球、琼脂糖微球等。直接使用表面残留有双键的载体，如聚苯乙烯二乙烯基苯等，可以方便地通过将双键环氧化实现对载体的环氧化改性；或者使用其他公知方法直接对载体进行环氧化改性。通过将载体进行环氧化改性，可以使其更易于牛磺酸的-NH2基反应偶联。当然，不排除使用其他方法对载体表面进行改性，如在载体表面引入-OH或-COOH基，也可以使用现有技术将牛磺酸固载在载体上。进一步通过酰胺化反应将脱氧胆酸综合在牛磺酸，其反应条件和催化剂可以是现有技术所公开。特别的，可以在pH为4本文档来自技高网...

【技术保护点】
双亲型低密度脂蛋白吸附剂，其骨架为载体，载体表面固载有牛磺酸，牛磺酸上偶联有脱氧胆酸。

【技术特征摘要】
1.双亲型低密度脂蛋白吸附剂，其骨架为载体，载体表面固载有牛磺酸，牛磺酸上偶联有脱氧胆酸。2.根据权利要求1所述的双亲型低密度脂蛋白吸附剂，其特征在于：载体为大孔聚苯乙烯-二乙烯基苯吸附树脂、聚甲基丙烯酸酯、纤维素微球、琼脂糖微球中的至少一种。3.根据权利要求1或2所述的双亲型低密度脂蛋白吸附剂，其特征在于：载体的比表面积不低于500平方米/g。4.根据权利要求1或2所述的双亲型低密度脂蛋白吸附剂，其特征在于：吸附剂的孔径为20～50nm。5.一种血液灌流装置，其特征在于：其所使用的吸附剂如权利要求1～4任意一项所述。6.一种低密度脂蛋白吸附柱，其特征在于：其所使用的吸附剂如权利要求1～4任...

【专利技术属性】
技术研发人员：李设桥，姜建明，
申请(专利权)人：佛山市博新生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44