吗啉硝唑晶体及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术公开了吗啉硝唑晶体及其制备方法和医药用途。具体地，本发明专利技术涉及一种吗啉硝唑晶体，该晶体的X射线粉末衍射图包含有以下度数的2θ特征峰：10.2、16.3、17.3、19.7、21.7、24.3、27.2和29.5。本发明专利技术还公开一种吗啉硝唑晶体的制备方法及其医药用途。本发明专利技术晶型具有较好的稳定性及流动性，适于医药制剂要求。

【技术实现步骤摘要】
吗啉硝唑晶体及其制备方法和医药用途
本专利技术涉及医药领域，尤其涉及吗啉硝唑晶体及其制备方法和医药用途。
技术介绍
厌氧菌感染的化疗通常以经验疗法(empiricaltherapy)开始的，由于大多数厌氧菌感染是与需氧菌的混合感染，故化疗目标必须同时考虑共存的需氧菌。现将主要厌氧菌对传统化疗药物的敏感性列于下表1。表1厌氧菌对化疗药物的敏感性[注]敏感率+++：90％-100％；++：70％-89％；+：50％-69％；-：<50％对大部分厌氧菌都具有较强抗菌活性的药物有甲硝唑、氯霉素、亚胺培南/西司他β-内酰胺类抗生素β-内酰胺酶抑制剂合剂。硝基咪唑类抗菌药，传统的的化合物有甲硝唑、奥硝唑和塞克硝唑。甲硝唑(metronidazole)作为杀菌剂，其抗厌氧菌谱广，对脆弱拟杆菌、真杆菌、产气荚膜梭菌高度敏感，对消化球菌、消化链球菌、产黑素普雷活菌、卟啉单胞菌中度敏感，对无芽胞革兰阳性杆菌敏感性较差。替硝唑(tinidazole)的抗菌谱、抗菌作用与甲硝唑相同，半衰期比甲硝唑长(T1/212-14h)，可采用单次剂量治疗。吗啉硝唑，作为第三代硝基咪唑类衍生物，是豪森医药集团开发的1.1类新药，目前已上市销售。该药毒性小，活性好，抗厌氧菌、抗滴虫、抗阿米巴原虫，尤其适用于敏感细菌引起的成人(≥18岁)下列感染：1、妇科盆腔炎(包括子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、盆腔腹膜炎等)：由消化链球菌、脆弱拟杆菌、韦荣球菌、吉氏拟杆菌等引起。2、联合手术治疗化脓性阑尾炎、坏疽性阑尾炎：由拟杆菌属(脆弱拟杆菌、卵形/多型拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、拟杆菌属)，梭菌属(产气荚膜梭菌、双酶梭菌、丁酸梭菌及其他梭菌)，梭杆菌属(具核梭杆菌、可变梭杆菌)，厌氧球菌(消化链球菌、韦荣球菌)等引起。不同的晶型直接造就了药物理化性质的不同，甚至影响临床用药效果，因此，对药物的晶型研究具有重大的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的吗啉硝唑晶型，本专利技术晶型性质稳定、流动性好，适于制成药物制剂。本专利技术提供的吗啉硝唑晶型，其X射线粉末衍射图在下述2θ±0.2处有特征峰：10.2°、16.3°、17.3°、19.7°、21.7°、24.3°、27.2°和29.5°。该晶型的XRPD图还可进一步在下述2θ角位置有特征峰：22.6°、26.2°和33.2°。本专利晶型特征峰的角度均采用本领域常规的表示方法，精确到0.1°时允许误差为±0.2°且通常结合四舍五入的原则。作为其他2θ精确度的示范，该晶型的XRD图可包含有以下的衍射数据：2θ(°)10.17916.30217.27319.72421.67522.56724.34226.20227.18529.48033.188D值8.6845.4335.1304.4984.0973.9373.6543.3983.2783.0282.697优选的，该晶型的XRPD图基本如图1所示。另一方面，本专利技术提供了一种制备所述吗啉硝唑晶型的方法，包括：(1)使吗啉硝唑粗品在无机酸水溶液中反应成盐，加入活性炭脱色，过滤；(2)用无机碱将上步所得滤液调至弱碱性，以使吗啉硝唑游离成碱并析出，过滤；(3)加热使上步所得滤饼溶于析晶溶剂中，冷却析晶，得所述吗啉硝唑晶体。作为示例，所述无机酸可为盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸或硝酸；所述无机碱可为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水。优选的，步骤3所述析晶溶剂为酮类溶剂，优选丙酮、丁酮、环己酮、异佛尔酮和/或N-甲基吡咯烷酮等。进一步地，所述吗啉硝唑粗品与步骤3所述析晶溶剂的质量体积比为1:8-10；需注意的是，此处质量体积比的单位量级可以是g/mL、kg/L或其他对等量级的单位。优选的，步骤3所述析晶温度为10-30℃，更优选为20℃。另一方面，本专利技术还公开了所述吗啉硝唑晶型在制备抗厌氧菌、抗滴虫或抗阿米巴原虫的药物中的用途，优选的，所述晶型可以用于制备治疗妇科盆腔炎，或者用于联合手术治疗化脓性阑尾炎或坏疽性阑尾炎药物。固体粉体的流动性，常用休止角表示，休止角通常是指粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好。经过检测，本专利技术的休止角不高于30°，表现出良好的流动性，适于制剂开发。另外，本专利技术的晶型在高温(60℃)、高湿(25℃/RH92.5％)、光照条件下放置时均表现出优越的稳定性。附图说明图1为本专利技术实施例1所得晶体的XRPD图谱，其横坐标表示2θ度数，纵坐标表示峰强，图上的2TH数据即表示2θ值，D值表示晶面间距，百分数表示衍射峰的相对强度。具体实施方式为了更好地说明本专利技术及其所取得的效果，下面将结合具体实施例来做进一步说明，但本专利技术的范围并非局限于实施例的具体方案。一、实施例：实施例1：(1)将20g吗啉硝唑粗品溶于3mo/L的硫酸水溶液20ml，搅拌2h反应成盐，然后加入活性炭2g脱色0.5h，过滤；(2)用将上步所得滤液调pH至7.5，吗啉硝唑游离成碱并析出，过滤；(3)将上步所得滤饼加入丙酮160ml中，加热至50℃，保温搅拌0.5h，趁热过滤，然后冷却至30℃，搅拌析晶，过滤，冰水洗涤，烘干得黄色的吗啉硝唑晶体18g。经检测，吗啉硝唑晶体的XRPD图如图1所示。实施例2：(1)将20g吗啉硝唑粗品溶于6mo/L的硝酸水溶液20ml，搅拌2h反应成盐，然后加入活性炭2g脱色0.5h，过滤；(2)用将上步所得滤液调pH至8.0，吗啉硝唑游离成碱并析出，过滤；(3)将上步所得滤饼加入丙酮200ml中，加热至55℃，保温搅拌0.5h，趁热过滤，然后冷却至10℃，搅拌析晶，过滤，冰水洗涤，烘干得黄色的吗啉硝唑晶体18g。经检测，吗啉硝唑晶体的XRPD图基本如图1所示。实施例3：(1)将20g吗啉硝唑粗品溶于6mo/L的盐酸水溶液20ml，搅拌2h反应成盐，然后加入活性炭2g脱色0.5h，过滤；(2)用将上步所得滤液调pH至8.0，吗啉硝唑游离成碱并析出，过滤；(3)将上步所得滤饼加入丙酮200ml中，加热至55℃，保温搅拌0.5h，趁热过滤，然后冷却至20℃，搅拌析晶，过滤，冰水洗涤，烘干得黄色的吗啉硝唑晶体19g。经检测，吗啉硝唑晶体的XRPD图基本如图1所示。二、稳定性研究将实施例1所得晶型样品分别在高温(60℃)、高湿(25℃/RH92.5％)、光照条件下放置30天，晶型检测结果详见下表：在高温、高湿和光照条件下放置30天，本品X-射线衍射图谱与初始数据一致，没有发生转晶现象，表明本专利技术所提供的晶型稳定性良好。三、流动性研究将实施例1所得晶型样品分成3批，使用休止角测定仪分别检测其休止角，经测算，其休止角分别为：28.2°、28.1°、28.2°。显然，本专利技术的晶型流动性好，均不高于30°，适于制成药物制剂。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吗啉硝唑晶体，其X射线粉末衍射图在下述2θ±0.2°处有特征峰：10.2°、16.3°、17.3°、19.7°、21.7°、24.3°、27.2°和29.5°。

【技术特征摘要】
1.一种吗啉硝唑晶体，其特征在于，X射线粉末衍射图基本如图1所示。2.制备根据权利要求1所述的吗啉硝唑晶体的方法，包括：1)使吗啉硝唑粗品在无机酸水溶液中反应成盐，加入活性炭脱色，过滤；2)用无机碱将上步所得滤液调至弱碱性，以使吗啉硝唑游离成碱并析出，过滤；3)加热使上步所得滤饼溶于析晶溶剂中，冷却析晶，得所述吗啉硝唑晶体；步骤3)所述析晶溶剂为酮类溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕爱锋，王瑞军，李琴，王春玲，
申请(专利权)人：江苏豪森药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32