含有醋酸及醋酸盐的透析用A剂、以及使用了该透析用A剂的二剂型透析用剂制造技术

二剂型的透析用A剂，其是碳酸氢盐透析液的配制中使用的透析用A剂，其中，含有葡萄糖、醋酸及醋酸盐，醋酸：醋酸盐的摩尔比为1:0.5～2，并且制备1L碳酸氢盐透析液所需的透析用A剂中含有以总量计为2mEq以上且少于6mEq的醋酸和醋酸盐。

【技术实现步骤摘要】
含有醋酸及醋酸盐的透析用A剂、以及使用了该透析用A剂的二剂型透析用剂
本专利技术涉及一种含有醋酸及醋酸盐的用作二剂型透析剂的透析用A剂。更具体而言，本专利技术涉及一种透析用A剂，该透析用A剂用于与含有碳酸氢钠的透析用B剂一起配制碳酸氢盐透析液，其能将透析液中的总醋酸根离子浓度配制成低于6mEq/L，而且葡萄糖等的保存稳定性优异，能减轻醋酸气味，能抑制透析液配制装置、透析装置的腐蚀。本专利技术还涉及包含该透析剂用A剂的二剂型透析用剂。
技术介绍
透析疗法已确立为肾功能不全患者的治疗法，为了血中电解质成分浓度的调节、尿毒症性物质的除去、酸碱平衡的矫正等而实施。该透析治疗中使用的透析液含有多种成分，但与治疗的目的相匹配、且对机体的负担小的成分应该以适当的浓度配合。近年来，作为血液透析液，为了矫正酸碱平衡而使用了碳酸氢钠的碳酸氢盐透析液成为主流，为了使透析液呈中性，也需要配合酸。另外，如果使它们在同一容器中共存并流通，则在容器内产生二氧化碳气体，非常不稳定，因此作为透析液的配制中使用的透析用剂，一般分成A剂及B剂这两种试剂来制造，在使用时混合。A剂通常含有氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、pH调节剂(酸及作为任意成分的缓冲成分)及葡萄糖，B剂通常含有碳酸氢钠。另外，为了防止不溶性盐的析出，禁止在B剂中配合氯化钙、氯化镁。以往，这些A剂及B剂以填充在聚乙烯容器中的液体的形式使用，但运输成本、医院内的操作性差(重量、保存空间、聚乙烯容器的废弃方法等)成为问题，如今，在使用时与水混合的粉末状的透析用剂已经实用化。粉末状的透析用剂最初由含有电解质及pH调节剂的A－1剂、仅由葡萄糖构成的A－2剂、由碳酸氢钠构成的B剂这三种试剂构成，但现在，将A－1剂和A－2剂组合起来、由A剂及B剂构成的2剂型成为主流。如今，碳酸氢盐透析剂在临床上用作透析液时，按照以下组成以及浓度来配方。[表1]透析液是在透析治疗时将A液和B液稀释、混合后使用，该A液是将液体型的A剂或粉末型的A剂溶解而得的A液，或者是将粉末型的A－1剂及A－2剂溶解而得的A液，该B液是将液体型的B剂或粉末型的B剂溶解而得的B液，但在如上所述的碳酸氢盐透析液中，由于酸及碳酸氢钠的共存，因而随着时间的经过而产生二氧化碳气体，同时pH也升高，有时会生成不溶性的碳酸钙等。由于该现象，会导致对治疗有效的钙浓度减少、透析装置的配管、软管上附着晶体的问题。另一方面，作为pH调节剂，长期使用醋酸，但近年来，醋酸的末梢血管扩张作用、心功能抑制作用、炎性细胞因子的诱发、对醋酸不耐症的患者的负担被视作问题。即，醋酸虽然在短时间内被代谢，不会蓄积在机体内，但有心功能抑制、末梢血管扩张效果，其结果是，具有降低血压的作用。透析治疗也是用于除去体内的水分的治疗，因此在透析中以及透析后，必然会发生因水分的除去而导致的血压降低。为了防止该现象，往往并用除水控制、给与升压剂等应对疗法。由这些作用导致的症状表现的有无在每个患者中是不同的，因此认为透析液中所含的醋酸的浓度也是原因之一。近年来，作为用于打破这种状况的一种方法，提出了无醋酸(acetatefree)透析的方法。因此，如今，配合有柠檬酸来代替醋酸作为pH调节剂的产品已经在市场上销售，在临床上使用(例如参照专利文献1～4)。然而，柠檬酸具有如下所述的问题：因为具有很强的螯合作用，所以会与透析液中的钙的一部分螯合，降低离子化钙浓度；因为与醋酸相比是强酸，所以作为浓厚液的A液的pH低，可能会造成溶解装置、透析装置的零部件腐蚀；反之，如果为了提高A液的pH而配合大量的有机酸盐，则柠檬酸钙的晶体析出，对组成造成影响；等。即，柠檬酸容易与碱土金属螯合，因此与透析液成分中的钙、镁螯合。该作用对于钙特别强，但在透析治疗中，钙量的调节非常重要，因此存在因螯合而导致的离子化钙浓度的减少对患者的钙收支影响很大这一缺点。例如，柠檬酸和钙在透析液中以几乎相同的浓度(离子当量比)含有的情况下，35％左右的钙被螯合，透析液中的离子化钙浓度相应地减少，其结果是，血钙浓度的控制变得困难。另外，柠檬酸也通过透析进入体内，因此在血中，柠檬酸与钙结合，从而担心会生成难溶性的柠檬酸钙并沉积在血管内，另外，柠檬酸和钙同时进入血中后的这些成分的动态也不明确，从而也担心在透析患者中很重要的体内的钙管理变得困难。进而，在由柠檬酸导致的离子化钙浓度的降低会促进心肌、血管平滑肌的松弛、招致低血压这一点，在由于柠檬酸的抗凝固作用而难以用于出血倾向的患者这一点上也存在问题。另外，柠檬酸是固体，因此在普通的处理中容易处理，但因为浓厚液呈强酸性，所以即使以粉末状态保存，在有部分吸湿的情况下也容易产生氯化氢气体，有时会发生溶解装置等的部分金属腐蚀、树脂劣化等。例如，专利文献1中记载了一种无醋酸的粉末型透析剂，该透析剂能通过使用柠檬酸来防止不溶性化合物的生成、抑制碳酸钙的沉淀、防止葡萄糖的分解，但是，这是通过在pH2.2～2.9的规定的范围内使用柠檬酸来实现的。在该规定的pH范围内，在有可能腐蚀溶解装置、透析装置这一点上存在问题，另外，也可能会因为柠檬酸的强螯合作用而导致离子化钙浓度降低、如上所述对治疗效果造成影响。因此，使用柠檬酸作为醋酸以外的酸成分不能说是最合适的，另外，作为柠檬酸以外的有机酸，也考虑过使用乳酸、苹果酸、富马酸、葡糖酸等对机体安全的物质，但对于在慢性的使用过程中在透析后的体内的行为尚不明确，因此重要的是尽可能减少用量，还要考虑这些酸成分对透析液配制装置、透析装置的影响。另一方面，如上所述，柠檬酸等由于其强螯合作用而担心会降低离子化钙浓度，但严格地说，醋酸也会降低离子化钙浓度。或许是因为醋酸的代谢快，所以临床上的问题被轻视，但实际上，与使用盐酸作为pH调节剂的产品相比，制成透析液时的离子化钙浓度更低，随着醋酸的含量的增加，离子化钙浓度进一步降低。虽然一般不为人所知，但明确的是，如果醋酸的含量多，则虽然达不到柠檬酸的程度，但会导致透析液中的离子化钙浓度的降低。由此也表明，醋酸含量越少越好。迄今为止在日本国内售卖的含醋酸的透析用A剂无论是液体还是固体，总醋酸含量均为8mEq/L以上，且相对于醋酸1、醋酸钠的比例为2.2以上，不使用低于该数值的产品。在该条件下，A液的pH为4.6以上，因此如果从液体制剂的制造方面来看，具有透析液配制装置不易腐蚀、处理容易的优点。在日本国内采用8mEq/L以上的配方的原因在于，从过去的醋酸盐透析剂(不使用碳酸氢钠，而是配合30mEq/L以上的醋酸钠)换成碳酸氢盐透析剂时，要采用兼具碳酸氢盐的优点和醋酸盐的优点的配方、即直接矫正血液的碳酸氢根离子和经过醋酸盐的代谢来缓慢地矫正碳酸氢根离子的优点的配方。另一方面，在日本国外主要售卖的是液体制剂(A液)。在日本国内，醋酸钠作为碱化剂的一部分使用，而在日本国外，仅使用B剂的碳酸氢钠作为碱化剂，因此不使用醋酸钠。因此，作为醋酸成分，主要仅使用通常为4mEq/L以下的量的醋酸作为pH调节剂。然而，如上所述不含醋酸钠的情况下，A液的pH为3以下，导致透析液配制装置、透析装置的金属零部件的腐蚀、对皮肤的强烈刺激等不良影响。近年来，由于A液(也包括将A剂粉末溶解而配制成的产品)的pH为3以下的产品在市场上销售，因而透析液配制装置制造本文档来自技高网...

【技术保护点】
二剂型的透析用A剂，其是碳酸氢盐透析液的配制中使用的透析用A剂，其中，含有葡萄糖、醋酸及醋酸盐，醋酸：醋酸盐的摩尔比为1:0.5～2，并且制备1L碳酸氢盐透析液所需的透析用A剂中含有以总量计为2mEq以上且少于6mEq的醋酸和醋酸盐。

【技术特征摘要】
2012.10.10 JP 2012-225060;2013.02.04 JP 2013-01971.二剂型的透析用A剂，其是碳酸氢盐透析液的配制中使用的透析用A剂，其中，含有葡萄糖、醋酸及醋酸盐，醋酸：醋酸盐的摩尔比为1:0.5～1.75，并且制备1L碳酸氢盐透析液所需的透析用A剂中含有以总量计为2mEq以上且少于6mEq的醋酸和醋酸盐。2.如权利要求1所述的透析用A剂，其中，将透析用A剂制成浓缩至最终配制的透析液中的各成分浓度的35倍的水溶液的状态时，pH显示为3.9～4.6。3.如权利要求1或2所述的透析用A剂，其中，醋酸盐是醋酸钠。4.如权利要求1或2所述的透析用A剂，其中还含有除醋酸及醋酸盐以外的生理上能够利用的电解质。5.如权利要求4所述的透析用A剂，其中，作为所述电解质，含有氯化钠、氯化钾、氯化镁及氯化钙。6.如权利要求1或2所述的透析用A剂，其为固体状。7.如权利要求6所述的透析用A剂，其中，醋酸及醋酸盐以醋酸和醋酸盐的混合物的形式含有。8.如权利要求6所述的透析用A剂，其中，醋酸及醋酸盐以冰醋酸和无水醋酸钠的混合物的形式含有。9.如权利要求6所述的透析用A剂，其中，含有由醋酸及醋酸盐的混合物构成的第一原料、由含有除醋酸及醋酸盐以外的生理上能够利用的电解质的组合物构成的第二原料；透析用A剂中的醋酸盐全部包含在所述第一原料中，或者透析用A剂中的醋酸盐的一部分也包含在所述第...

【专利技术属性】
技术研发人员：野口博司，明濑美智子，菊石纯也，桥本美名，青山秀幸，
申请(专利权)人：富田制药株式会社，
类型：发明
国别省市：