本发明专利技术提供了一种医药中间体3-氧代环丁烷羧酸的合成方法，是以丙酮，溴素，丙二腈为原料，以乙醇，DMF，水为溶剂，以碘化钠为活化剂，四丁基溴化铵（TBAB）为相转移催化剂，通过三步反应，得到目标产品3-氧代环丁烷羧酸，通过核磁共振氢谱、质谱、高效气相色谱、熔点测定，表明本发明专利技术合成的最终产品为3-氧代环丁烷羧酸，纯度为99~99.2%，收率为52~68%，而且其工艺路线简单，生产周期短，合成成本低；同时避免了以往四氧化锇，丙二烯等剧毒品的使用，使得工艺更加温和、可靠安全；反应过程中乙醇，DMF、甲苯等溶剂可多次回收，降低了有毒试剂的排放和处理成本，符合国家绿色环保号召，具有很好的工业化生产的前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化学合成
，涉及一种医药中间体原料药的合成方法，尤其涉及一种。
技术介绍
3-氧代环丁烷羧酸是一个非常重要的医药中间体，它被广泛应用于几十种原料药的合成，比如ACKl抗体，MDM2拮抗剂，JAK抑制剂，CETP抑制剂，激酶抑制剂，PDElO抑制剂，凝血酶抑制剂以及在自身免疫慢性炎症和抗肿瘤药物中都被用到。目前该医药中间体的年需求量在大约20(T300Kg。而该医药中间体的合成方法较少，而且收率很低，但市场上对该中间体的需求日益增大，所以开发新的能大批量放大的新工艺，有着非常重大的意义。根据著名的药物情报机构Thomson Reuters Pharma的预测，随着一系列涉及该中间体的药物陆续上市，该医药中间体2016年的年需求量会超过500Kg，具有很大的市场潜力。3-氧代环丁烷羧酸的合成路线只有少量文献或专利报道，2001年Men’ shchikov,V.A.的专利2174505和2012年的PCT专利2012058187报道，先用丙二烯与丙烯腈反应合成3-亚甲基环丁基甲腈，再用四氧化锇和高碘酸钠氧化成3-氧代环丁烷羧酸。这种方法不仅用到毒性很高的四氧化锇和丙二烯等，而且反应选择性不好，副产物多，分离纯化困难，很难满足工艺放大的要 求。另外一种方法见2011年Chemistry—A European Journal,17 (2)，468-480报道，其采用1，3-二溴甲缩丙酮与丙二酸二异丙酯关环后再脱羧。这种方法最大的困难就是关环工艺中，反应温度高，反应时间长达3 7天，收率也只有30%左右，很难实现规模化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种合成3-氧代环丁烷羧酸的新方法。本专利技术的合成3-氧代环丁烷羧酸的方法，包括以下工艺步骤: (O 1，3-二溴乙缩丙酮的合成 以乙醇为溶剂，将丙酮与溴素以1: 1.5 1:2.5摩尔比，于室温反应l(Tl6h，蒸去乙醇、多余的丙酮以及产生的溴化氢，得到1，3-二溴乙缩丙酮； (2)3，3- 二氰基乙缩环丁酮的合成 以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，以碘化钠为活化剂，四丁基溴化铵为相转移催化剂，以碳酸钾为碱性条件，使丙二腈与1，3-二溴乙缩丙酮以1: 1.(Tl: 1.5的摩尔比，于6(T90°C搅拌反应16 24h ;反应结束后，冷却至室温，减压蒸去溶剂，用水洗涤，甲苯萃取，搅拌分层，甲苯层经水洗，干燥，过滤，减压蒸去甲苯，再精馏，得到3，3- 二氰基乙缩环丁酮； 碘化钠的用量为丙二腈摩尔量的广5% ； 四丁基溴化铵的用量为丙二腈摩尔量的广5% ；碳酸钾的摩尔量为丙二腈的2 3倍。(3) 3-氧代环丁烷羧酸的合成 将3，3- 二氰基乙缩环丁酮分散于1 6M的盐酸溶液中，于7(T10(TC回流16 24h ;反应完成后直接蒸干，依次用甲苯，水洗涤，干燥，过滤，蒸干，得到粗品3-氧代环丁烷羧酸，用甲基叔丁基醚重结晶，得纯品3-氧代环丁烷羧酸。上述盐酸与3，3-二氰基乙缩环丁酮的摩尔比为5: f 10:1。本专利技术的合成路线如下:权利要求1.一种，包括以下工艺步骤: (O 1，3-二溴乙缩丙酮的合成:以乙醇为溶剂，将丙酮与溴素以1:1.5 1:2.5摩尔t匕，室温反应10 16h，蒸去乙醇、多余的丙酮以及产生的溴化氢，得到1，3-二溴乙缩丙酮； (2)3，3-二氰基乙缩环丁酮的合成:以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，以碘化钠为活化剂，四丁基溴化铵为相转移催化剂，以碳酸钾为碱性条件，使丙二腈与1，3-二溴乙缩丙酮以1: 1.0 1: 1.5的摩尔比，于60 90°C搅拌反应16 24h ;反应结束后，冷却至室温，减压蒸去溶剂，用水洗涤，甲苯萃取，搅拌分层，甲苯层经水洗，干燥，过滤，减压蒸去甲苯，再精馏，得到3，3-二氰基乙缩环丁酮； (3)3-氧代环丁烷羧酸的合成:将3，3- 二氰基乙缩环丁酮分散于I 6M的盐酸溶液中，于70 100°C回流16 24h ;反应完成后直接蒸干，依次用甲苯，水洗涤，干燥，过滤，蒸干，得到粗品3-氧代环丁烷羧酸，用甲基叔丁基醚重结晶，得纯品3-氧代环丁烷羧酸。2.根据权利要求1所述，其特征在于:步骤(2)中，碘化钠的用量为丙二腈摩尔量的I 5%。3.根据权利要求1所述，其特征在于:步骤(2)中，四丁基溴化铵的用量为丙二腈摩尔量的I 5%。4.根据权利要求1所述，其特征在于:步骤(2)中，碳酸钾的摩尔量为丙二腈的2 3倍。5.根据权利要求1所述，其特征在于:步骤(3)中，盐酸与3，3-二氰基乙缩环丁酮的摩尔比为5:1 10:1。全文摘要本专利技术提供了一种医药中间体，是以丙酮，溴素，丙二腈为原料，以乙醇，DMF，水为溶剂，以碘化钠为活化剂，四丁基溴化铵(TBAB)为相转移催化剂，通过三步反应，得到目标产品3-氧代环丁烷羧酸，通过核磁共振氢谱、质谱、高效气相色谱、熔点测定，表明本专利技术合成的最终产品为3-氧代环丁烷羧酸，纯度为99~99.2%，收率为52~68%，而且其工艺路线简单，生产周期短，合成成本低；同时避免了以往四氧化锇，丙二烯等剧毒品的使用，使得工艺更加温和、可靠安全；反应过程中乙醇，DMF、甲苯等溶剂可多次回收，降低了有毒试剂的排放和处理成本，符合国家绿色环保号召，具有很好的工业化生产的前景。文档编号C07C51/08GK103232340SQ20131015810公开日2013年8月7日 申请日期2013年5月2日 优先权日2013年5月2日专利技术者王保祥 申请人:兰州沃金环保科技有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种3?氧代环丁烷羧酸的合成方法，包括以下工艺步骤：（1）1,3?二溴乙缩丙酮的合成：以乙醇为溶剂，将丙酮与溴素以1:1.5～1:2.5摩尔比，室温反应10～16h，蒸去乙醇、多余的丙酮以及产生的溴化氢，得到1,?3?二溴乙缩丙酮；（2）3,3?二氰基乙缩环丁酮的合成：以N,N?二甲基甲酰胺为溶剂，以碘化钠为活化剂，四丁基溴化铵为相转移催化剂，以碳酸钾为碱性条件，使丙二腈与1,3?二溴乙缩丙酮以1:1.0～1:1.5的摩尔比，于60～90℃搅拌反应16～24h；反应结束后，冷却至室温，减压蒸去溶剂，用水洗涤，甲苯萃取，搅拌分层，甲苯层经水洗，干燥，过滤，减压蒸去甲苯，再精馏，得到3,?3?二氰基乙缩环丁酮；（3）3?氧代环丁烷羧酸的合成：将3,3?二氰基乙缩环丁酮分散于1～6M的盐酸溶液中，于70～100℃回流16～24h；反应完成后直接蒸干，依次用甲苯，水洗涤，干燥，过滤，蒸干，得到粗品3?氧代环丁烷羧酸，用甲基叔丁基醚重结晶，得纯品3?氧代环丁烷羧酸。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王保祥，
申请(专利权)人：兰州沃金环保科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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