一种替吉奥组方中杂质化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种式IV化合物，同时公开了该化合物制备方法及其在替吉奥制剂有关物质的检查时作为杂质对照品的用途，本发明专利技术的实施有效的控制了替吉奥制剂的质量，从而保证替吉奥制剂临床使用的安全性和有效性。

【技术实现步骤摘要】
一种替吉奥组方中杂质化合物及其制备方法和用途
本专利技术属医药
，涉及一种替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组方中杂质化合物及制备方法和用途，尤其涉及杂质化合物4,4_ 二(6,10- 二轻基-7-氯-卩比唳基)-正丁醇及其制备方法及质量控制时作为杂质对照品的用途。
技术介绍
替吉奥最早由日本大鹏药品工业株式会社研制上市，由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾3种成分按照摩尔比1: O. 4 :1的比例组成。1994年进入临床阶段，1999年被批准用于晚期胃癌的治疗，以其良好的抗肿瘤效果，较低的毒副作用，被逐渐推广用于上述各类癌症的治疗，2004年被推荐联合顺钼(CDDP)作为胃癌治疗基本方案，目前替吉奥剂型主要有胶囊和片剂。替吉奥胶囊，又称S-1、氟特嗪胶囊，是一种有效成分由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的复方抗癌药物，目前已被广泛用于晚期胃癌、头颈部癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌和胰腺癌等肿瘤疾病的治疗。替加氟(FT、FT207)是嘧啶类抗癌药之一，结构式如下权利要求1.一种化合物4，4- 二(6，10- 二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇，化学结构式如下2.一种化合物4，4-二 ￠,10-二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇的制备方法，包括以下步骤a、将替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾作为反应物混合物，溶于水中50-60°C搅拌反应12-72小时，通过HPLC和HPLC-MS分析监控反应进程，反应完毕蒸干溶剂，得白色固体物；b、将a反应固体生成物使用制备型液相系统制备，从反应混合物中分离出杂质化合物； 色谱条件与系统适用性试验用动态轴向压缩色谱柱系统，内径80mm，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比7 3水-乙腈为流动相；检测波长为280nm ;流速为200ml/min ;理论塔板数按萘峰计算不低于6000/25cm有效柱长； 取替吉奥样品粗品，称取15g，置2000ml烧杯中，量取IOOOml流动相，振摇使溶解，用0. 45 pm滤膜过滤，取滤液为待分离样品；每次进样100ml，采集色谱图，保留时间为6.79min的峰即为所要杂质峰，收集自峰前600mV至峰后600mV的液体，浓缩干燥得目标杂质化合物纯品。3.化合物4，4-二(6，10- 二羟基-7-氯-吡啶基)-正丁醇在替吉奥制剂有关物质的检查时作为杂质对照品的用途。4.根据权利要求3所述的化合物用途，其特征在于替吉奥制剂有关物质检查时的质量标准为 供试品溶液的配制避光操作，取制剂内容物研制，混合均匀，精密称取适量，约相当于替加氟50mg，置IOOml量瓶中，加体积比3 7的乙腈水溶液30ml，超声5min，取出放置至室温，加体积比3 7的乙腈水溶液至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品； 对照品溶液的配制取杂质化合物对照品约14. 5mg,替加氟对照品约50mg,精密称定，置IOOml量瓶中，加体积比3 7的乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml，置IOOml量瓶中，加体积比3 7的乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液； 色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以体积比60 40磷酸盐缓冲液-甲醇为流动相，检测波长为220nm，柱温35°C，替加氟和杂质化合物色谱峰的分离度不低于10.0 ;取对照品溶液15iU注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使有杂质化合物的色谱峰的峰高约为满量程的20% -25%，再精密量取供试品溶液和对照品溶液各15iU，注入液相色谱仪，记录色谱图至杂质化合物色谱峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，以杂质化合物为对照品，按外标法以峰面积计算，含杂质化合物不得大于替加氟标示量的0. 5%，含相对于杂质化合物的保留时间为2. 0的杂质不得大于替加氟标示量的0. 5%,含其他单一杂质不得大于替加氟标示量的0.1%，各杂质总和不得大于0.5%。全文摘要本专利技术公开了一种式IV化合物，同时公开了该化合物制备方法及其在替吉奥制剂有关物质的检查时作为杂质对照品的用途，本专利技术的实施有效的控制了替吉奥制剂的质量，从而保证替吉奥制剂临床使用的安全性和有效性。文档编号G01N24/08GK102993087SQ201110280928公开日2013年3月27日 申请日期2011年9月10日 优先权日2011年9月10日专利技术者赵志全, 张贵民, 魏石磊 申请人:山东新时代药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物4，4?二(6，10?二羟基?7?氯?吡啶基)?正丁醇，化学结构式如下：FSA00000578036400011.tif

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，张贵民，魏石磊，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：