一种用于复合给药的组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于复合给药的组合物，更加具体地涉及一种含有纤维蛋白胶和胰岛素/生物可降解聚合物微球的复合给药组合物。该缓释给药组合物包含有有效量的胰岛素、足以维持其释放的生物可降解聚合物和进一步延长胰岛素释放、降低药物突释且将生物可降解聚合物微球固定在靶部位的纤维蛋白胶。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于复合给药的组合物。具体的说，涉及一种含有纤维蛋白胶和胰岛素/生物可降解聚合物微球的复合给药组合物，以用于促进糖尿病患者种植体骨结口 O
技术介绍
人工种植技术是牙列缺损、牙列缺失和颌面部缺损的有效修复手段，目前已作为一种成熟可靠的修复方法广泛应用于临床。糖尿病患者的种植修复往往存在较差的初期骨结合和较高的失败率，病情未得到良好控制的糖尿病患者，易发生种植失败。临床研究和实验研究显示糖尿病引起的骨愈合能力的减弱(尤其是种植术后的第2周)是导致种植体骨结合发生时间上的延迟和质量上的下降的最重要原因之一。糖尿病状态下成骨细胞增殖和 分化功能的抑制是糖尿病骨愈合受损并进一步导致种植体初级骨结合差的最重要的分子机制之一。国外一篇综述对人和动物的数据进行归纳分析，考察了内源性胰岛素、外源性胰岛素、胰岛素的敏感性和胰岛素通路对骨的作用，认为胰岛素是骨代谢因子，可以通过直接和间接作用影响骨形成、保持和促进骨的密度和强度(Am J Physiol Endocrinol Metab,2005)。国内研究报道，胰岛素能促进MG-63细胞的增殖与分化(Cell Biochem Funct,2010)。国外一研究报道，在糖尿病BB wistar大鼠股骨骨折后立刻对骨折断端进行10天的胰岛素局部持续给药治疗，能纠正受损的骨折愈合能力(骨愈合初期细胞的增殖和软骨形成，后期的矿化和骨痂的生物机械指标)(Bone, 2005)。国内研究报道，在自发性糖尿病大鼠(GK大鼠)胫骨种植体周局部持续应用胰岛素，发现种植体-骨结合明显高于空白对照组，表明了局部缓释胰岛素的应用能改善糖尿病种植体-骨结合(Br J Oral MaxillofacSurg,2010)。胰岛素体内半衰期短、稳定性差，通过采用生物可降解材料将胰岛素制成缓释微粒制剂，可提高药物的稳定性，实现药物缓释，减少给药次数，增加患者顺应性。生物可降解聚合物具有生物相容性好、生物可降解、无毒、良好的成囊性能、缓控释等优点，其中聚乳酸(PLA)、聚乳酸羟基乙酸(PLGA)等在美国通过FDA认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典。国内外均报道了胰岛素能被生物可降解聚合物包裹形成缓释微球(Int J Pharm, 2010 ；Br J Oral Maxillofac Surg, 2010) 0但是在种植体周直接放置缓释微球存在药物突释作用的影响，而且由于扩散作用和血流的冲刷作用会导致实际保持在靶部位的药物量减少，从而无法发挥最大药效，不能达到最佳治疗效果。纤维蛋白胶(Fibrin gel)是经FDA批准而应用于临床的一种生物粘结剂,无细胞毒性，可吸收，具有良好的生物相容性。纤维蛋白胶由纤维蛋白单体与凝血酶聚合而成，模拟人体自身凝血反应最后阶段形成稳定的多聚纤维蛋白原纤维，再进一步聚合成为具有三维网状结构的纤维蛋白多聚物，既可用于外科手术止血、封闭创面等，也被用于开发组织工程支架和生长因子释放系统，此胶在人体内两周左右被组织吸收。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种含有纤维蛋白胶和胰岛素/生物可降解聚合物微球的复合给药组合物。本专利技术以生物可降解聚合物和纤维蛋白胶为胰岛素的缓释载体，以纤维蛋白胶作为生物粘结剂，提供一种纤维蛋白胶复合胰岛素/生物可降解聚合物微球作为糖尿病种植体周胰岛素缓释给药组合物，该复合物可于施用后，由纤维蛋白胶将胰岛素/生物可降解聚合物微球固定在靶部位，并在体外和体内维持一定的有效的作用时间(种植术后2周即种植体骨愈合初期)，从而促进糖尿病种植体骨结合，提高糖尿病患者的种植成功率。本专利技术所要解决的另一个技术问题在于提供一种含有纤维蛋白胶和胰岛素/生物可降解聚合物微球的复合给药组合物的制备方法，其中该胰岛素/生物可降解聚合物微球采用溶剂挥发法进行制备。 本专利技术还要解决的另一个技术特征在于提供一种促进糖尿病种植体骨结合，提高糖尿病患者的种植成功率的含有纤维蛋白胶和胰岛素/生物可降解聚合物微球的复合给药组合物。本专利技术所述的含有纤维蛋白胶和胰岛素/生物可降解聚合物微球的复合给药组合物，在该胰岛素/生物可降解聚合物微球中，胰岛素的重量与生物可降解聚合物的重量的比例为I : 1000 20 80，优选I : 100 I : 10。该胰岛素可以为猪胰岛素、牛胰岛素和人胰岛素。而生物可降解聚合物选自聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸、聚丙交酯-乙交酯、聚羟基乙酸、聚磷腈、聚氰基丙烯酸酯、聚酰胺中的一种或任意混合物，优选聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸、聚丙交酯-乙交酯中的一种或任意混合物，最优选聚乳酸。该生物可降解聚合物分子量为3000 100000道尔顿，优选5000 10000道尔顿。而含有纤维蛋白胶和胰岛素/生物可降解聚合物微球的复合给药组合物，其中胰岛素/生物可降解聚合物微球与纤维蛋白胶的复配比为I毫克10毫升 10毫克1毫升，优选胰岛素/生物可降解聚合物微球与纤维蛋白胶的复配比为5毫克1毫升。该含有纤维蛋白胶和胰岛素/生物可降解聚合物微球的复合给药组合物的制备方法如下本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是首先采用水包油包水(W/0/W)复乳-溶剂蒸发法将胰岛素包裹于生物可降解聚合物微球中将生物可降解聚合物溶解于有机溶剂中，制成有机相(O)(生物可降解聚合物与有机溶剂比例为500mg Iml IOmg 1ml，优选IOOmg Iml)，然后将一定体积的胰岛素溶液加入到有机相中，超声(80kW 450kW)形成初乳(W/0);另配制乳化剂水溶液，将初乳倒入该溶液中，搅拌形成复乳(W/0/W)，然后倒入适量乳化剂水溶液，置于机械搅拌器上搅拌，待有机溶剂挥发完全后，离心，收集所得微球，用蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，置布氏漏洞抽滤，真空干燥或冷冻干燥即得胰岛素/生物可降解聚合物载药微球。其中由于胰岛素稳定性差，不耐高温，所以在超声时，优选在冰浴中进行，以避免胰岛素的降解。此外，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、二氧乙环、丙酮、四氢呋喃中的一种或任意混合物，优选二氯甲烷。乳化剂水溶液为PVA、PVPk-30、明胶、CMC-Na、低粘度HPMC或HPC水溶液，优选PVA水溶液；并且优选所述乳化剂水溶液的浓度为O. I 5%，更优选1%。此外在形成复乳过程中，搅拌为在100 lOOOOrpm，优选800 2000rpm的速度下搅拌I 5min。而在挥发有机溶剂中，搅拌为在100 lOOOrpm，更优选300 800rpm的速度下搅拌5 IOh。然后分别将纤维蛋白原冻干粉溶解于磷酸二氢钾溶液、将凝血酶冻干粉溶解于氯化钙溶液并与胰岛素/生物可降解聚合物微球混合形成混悬液后，将纤维蛋白原溶液和凝血酶-微球混悬液分别装载于药物输送器的两个注射器中，通过药物输送器，上述两组分按照I : 10 10 : 1，优选I : I的体积比混合并经同一针头注射至给药部位，并在数秒内形成凝胶，达到将药物局部给药的目的。 其中纤维蛋白原冻干粉是由经病毒灭活处理的猪源纤维蛋白原冻干粉，并且所述纤维蛋白原冻干粉与所述磷酸二氢钾溶液的比例为Img : Iml IOOmg : Iml,优选25mg Iml0并且磷酸二氢钾溶液的浓度为10 50mM，凝血酶冻干粉与所述氯化钙溶液的比例为10IU Iml 50本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于复合给药的组合物，其由有效量的胰岛素、足以维持其释放的生物可降解聚合物和进一步延长胰岛素释放以及降低药物突释且将生物可降解聚合物微球固定在靶部位的纤维蛋白胶组成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘洪臣，韩勇，
申请(专利权)人：中国人民解放军总医院，
类型：发明
国别省市：