式(I)化合物，其中R1a是H；和R1b是C1-C6烷基、碳环基或Het；或R1a和R1b共同限定具有3-6个环原子的饱和环胺；R2a和R2b独立为H、卤代、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基，或R2a和R2b与它们连接的碳原子一起共同形成C3-C6环烷基；R3是支链C5-C10烷基链、C2-C4卤代烷基或-CH2C3-C7环烷基；R4'是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基，用于预防或治疗以组织蛋白酶S的不适当表达或激活为特征的紊乱。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及组织蛋白酶S的抑制剂和它们在治疗涉及组织蛋白酶S的紊乱，诸如自身免疫紊乱、过敏反应和慢性疼痛病症的方法中的应用。
技术介绍
半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族广泛分布于不同物种，包括哺乳动物、无脊椎动物、原生动物、植物和细菌中。大量的哺乳动物组织蛋白酶类，包括组织蛋白酶B、F、H、K、L、O、S和W已经归属于该超家族，且它们的活性的不适当的调节已经涉及许多代谢紊乱，包括关节炎、肌肉萎缩症、炎症、肾小球肾炎和肿瘤侵入。病原性组织蛋白酶样酶类，包括细菌性半胱氨酸蛋白酶(bacterial gingipains)、痕疾性半胱氨酸蛋白酶(malarialfalcipains) I、II、III 等和来自卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)、克氏维虫 (Trypanosoma cruzei)、短膜虫(Crithidia fusiculata)、血吸虫亚种(Schistosoma spp)的半胱氨酸蛋白酶。在WO 97/40066中，描述了对抗组织蛋白酶S的抑制剂的应用。提示对该酶的抑制作用可预防或治疗由蛋白酶活性引起的疾病。组织蛋白酶S是高度活性的半胱氨酸蛋白酶，属于木瓜蛋白酶超家族。其一级结构与人组织蛋白酶L和H以及植物半胱氨酸蛋白酶木瓜蛋白酶的相似度分别为57 %、41 %和45 %，虽然仅有31 %与组织蛋白酶B相似。已发现主要在B细胞、树突状细胞和巨噬细胞，且此有限的存在提示在退变性疾病的发病机理中可能涉及该酶。此外，已经发现，通过蛋白水解破坏Ii对于MHC II类分子结合抗原肽和将得到的复合物转移至细胞表面是必需的。此外，已经发现，组织蛋白酶S在B细胞中对于必需呈递II类分子胜任结合肽的有效的Ii蛋白水解是重要的。因此，抑制该酶可用于调制II类限制的免疫反应(W0 97/40066)。其他涉及组织蛋白酶S的紊乱为哮喘、慢性阻塞性肺病、子宫内膜异位和慢性疼痛。专利技术简沭 依据本专利技术的第一方面，本文提供式I化合物权利要求1.ー种式I化合物2.依据权利要求I化合物，其中Rlb是甲基、环丙基、I-苯基こ基，或含1-3个氮原子和O或I个硫原子的5或6元杂环，所述环丙基、苯基或杂环任选被独立选自以下的至多3个取代基取代=C1-C4烷基、卤代、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基羰基、胺、C1-C4烷基胺、C1-C4- ニ烷基胺、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、RxOOC-Cci-C2亚烷基(此处Rx是H或C1-C4烷基)或C3-C6环烷基Ctl-C2亚烷基或苄基(所述环烷基，或苄基的苯基环任选被选自C1-C4烷基、南代、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基的1-3个取代基取代)。3.依据权利要求2的化合物，其中的杂环是吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻ニ唑基，其中任一基团任选被C1-C4烷基、齒代、C1-C4齒代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷基甲基取代。4.依据权利要求3的化合物，其中的杂环是吡唑-I-基，其任选被C1-C4烷基、卤代、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或环丙基取代。5.依据权利要求4的化合物，其中的吡唑基被诸如こ基或甲基的C1-C4烷基N-取代。6.依据权利要求1-5中任ー项的化合物，其中R2a和R2b均为F。7.依据权利要求1-5中任ー项的化合物，其中R2a和R2b之ー是H，而另ー个是Cl、F、F3C或 MeO。8.依据权利要求1-5中任ー项的化合物，其中R2a和R2b均为H。9.依据权利要求1-8中任ー项的化合物，其中R3是叔-丁基甲基、环丁基甲基、I-甲基环丁基甲基或I-甲基环戊基甲基，它们中的任一个任选被ー个或两个F或MeO取代。10.依据权利要求1-8中任ー项的化合物，其中R3是I-甲基环戊基甲基或I-氟代环戍基甲基。11.依据权利要求1-10中任ー项的化合物，其中R4是C1-C6烷基，尤其是甲基或こ基。12.依据权利要求1-10中任ー项的化合物，其中R4是C1-C6卤代烷基，尤其是氯代烷基或氟代烷基。13.ー种药用组合物，其包含依据前述权利要求中任ー项的化合物和其药学上可接受的媒介物。14.如在权利要求1-12中任一项定义的化合物在预防或治疗以组织蛋白酶S的不适当表达或激活为特征的紊乱中的用途。15.依据权利要求14的用途，其中的紊乱选自 a)银屑病； b)自身免疫适应症，包括特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、重症肌无カ(MG)、干燥性综合征、Grave’s病和系统性红斑狼疮(SLE);或 c)非自身免疫适应症，包括过敏性鼻炎、哮喘、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性疼痛。16.ー种用于预防或治疗以组织蛋白酶S的不适当表达或激活为特征的紊乱的方法，该方法包括给予罹患所述紊乱或处于所述紊乱风险的人或动物以有效量的权利要求1-12中任一项定义的化合物。17.依据权利要求16的方法，其中的紊乱是 a)银屑病； b)自身免疫适应症，其选自特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、重症肌无カ(MG)、干燥性综合征、Grave’s病和系统性红斑狼疮(SLE)；或 c)非自身免疫适应症，其选自过敏性鼻炎、哮喘、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性疼痛。18.依据权利要求1-12中任ー项的化合物，其用作药物。19.依据权利要求18的化合物，其用于预防或治疗以组织蛋白酶S的不适当表达或激活为特征的紊乱。全文摘要式(I)化合物，其中R1a是H；和R1b是C1-C6烷基、碳环基或Het；或R1a和R1b共同限定具有3-6个环原子的饱和环胺；R2a和R2b独立为H、卤代、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基，或R2a和R2b与它们连接的碳原子一起共同形成C3-C6环烷基；R3是支链C5-C10烷基链、C2-C4卤代烷基或-CH2C3-C7环烷基；R4'是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氨基或C1-C6二烷基氨基，用于预防或治疗以组织蛋白酶S的不适当表达或激活为特征的紊乱。文档编号A61K31/16GK102858751SQ201080063567 公开日2013年1月2日 申请日期2010年12月10日 优先权日2009年12月10日专利技术者S.阿耶萨, P.卡尔奎斯特, K.埃斯马克, U.格拉博夫斯卡, E.赫威特, D.约恩森, P.卡恩贝格, B.克拉森, P.林德, L.奥登, K.帕克斯, D.维克特柳斯 申请人:美迪维尔英国有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S阿耶萨，P卡尔奎斯特，K埃斯马克，U格拉博夫斯卡，E赫威特，D约恩森，P卡恩贝格，B克拉森，P林德，L奥登，K帕克斯，D维克特柳斯，
申请(专利权)人：美迪维尔英国有限公司，
类型：
国别省市：
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