用于治疗神经退行性变疾病或神经血管疾病的新型药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗神经退行性变或神经血管疾病的药物组合物，其活性成分包括NMDA受体拮抗剂和维生素D。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经退行性变疾病或神经血管疾病的新型药物组合物本专利技术涉及一种用于治疗神经退行性变(neurodegenerative)疾病或神经血管疾病的新型药物组合物。神经退行性变疾病一般是指能导致神经细胞，尤其是神经元功能退化，甚至导致神经细胞死亡的疾病。因此，病人会产生越来越严重的、在大多数情况下不可逆转的神经功能障碍，这可能会导致受这些疾病影响的个体的死亡。这些疾病在逐渐的发展过程中会影响神经系统的功能，尤其是大脑功能。这个发展过程可能或长或短，大概是从几个星期到几年。根据这些疾病影响的神经系统的分布区域，一些能够观察的功能障碍可能涉及到活动力或全部、或部分的认知功能，如语言，记忆，知觉，或其他认知能力障碍。 谷氨酸根是谷氨酸的阴离子形式，它对于维持中枢神经系统的神经细胞，尤其是大脑神经细胞的正常功能是必不可少的。实际上它是组成神经细胞蛋白的20种天然α -氨基酸之一。此外，它是中枢神经系统中最普遍的兴奋性神经递质。它通过结合于促离子型受体(N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)，ΑΜΡΑ(氨甲基磷酸)、红藻氨酸)或代谢型的后突触谷氣Ife能I旲受体起作用。谷氣Ife能突触占中枢神经系统突触的50%。从临床角度看，这种谷氨酸能神经传输与学习和记忆能力相关。如果谷氨酸根过度释放到突触间隙时，谷氨酸根成为毒害神经的兴奋性信号(被称为神经元兴奋性毒性)，导致神经元死亡。这样的谷氨酸能神经递质功能障碍，被怀疑与如阿尔茨海默病(Alzheimer' s disease)这样的神经退行性变疾病的病理生理学有关。在NMDA受体的前端，过量的谷氨酸根释放到突触间隙是突触后谷氨酸能受体过度激发的真正原因，其结果是钙离子过多进入后突触神经元，导致神经元死亡。在体外，初始刺激物的强度诱导产生两种不同的神经元死亡机制-神经元内的钙离子内流非常大量，超过存储容量(情况A)。在这种情况下，兴奋性中毒是瞬间的，且导致线粒体膜电位和能荷的降低，和内稳态的崩溃(细胞核和神经细胞的被动肿胀，细胞质的细胞器受影响，细胞内和神经元内的内容物释放到细胞外介质中)。这是一种瞬间的神经元坏死现象；-神经元内的钙离子内流是适度过量的(情况B)。在这种情况下，兴奋性中毒延迟了，并与氧化应激相联系钙离子过多进入神经元引起级联反应，其中包括一氧化氮合酶的激活和一氧化氮(NO)的合成，或磷脂酶A2激活或其他钙离子进入线粒体，导致超氧阴离子(02_)的产生。NO可以与02_相互作用形成过亚硝酸根(peroxynitrite) (00N0-)。这些氧化还原反应产生自由基，自由基诱导剂量依赖性的神经元损伤(损伤脱氧核糖核酸(DNA)，通过脂质过氧化损伤膜脂，使重要的细胞蛋白和酶失活)。在体外这些修饰伴有细胞回缩、细胞器迁移(relocalisation)、染色质浓缩、核碎裂、包含细胞质和核碎片的凋亡小体的形成这是一种延迟的神经元凋亡现象(应答毒性刺激的程序性细胞死)。对于谷氨酸能神经元，这些连锁反应的临床结果是丧失学习和记忆能力，具有痴呆综合征的特征。阿尔茨海默病是一种最常遇到的和诊断到的神经退行性变疾病。在疾病的发展过程中，大多数神经退行性变疾病，如阿尔茨海默病，具有四个显著的不同阶段I)前痴呆阶段；2)轻微阶段(或痴呆的第一阶段)；3)中度阶段(或痴呆的第二阶段)；和4)严重阶段(或痴呆的第三阶段)阿尔茨海默病通常开始于记忆问题。然而，这种疾病也可以通过出现其他症状而表现，如抑郁症，自理能力丧失，反复跌倒，体重减轻或其他行为问题。 在进展期(自痴呆的第二阶段开始)，其他认知问题逐步出现语言障碍，行为障碍，动力障碍或沟通障碍。目前还没有可以治疗患有神经退行性变疾病(如阿尔茨海默病)的患者的疗法，或甚至还没有可以阻止病情发展的疗法。但是，一些药物可延缓病情的发展，延缓记忆、语言或推理能力的退化或丧失。NMDA受体拮抗剂就是尝试用于减缓这些疾病发展的药物中最常用的处方药。NMDA受体是一种允许电信号在大脑和脊柱神经元之间传输的促离子型受体。为了使电信号通过，NMDA受体必须是开放的。为了保持NMDA受体开放，NMDA受体必须结合谷氨酸和甘氨酸。NMDA受体“激活”(“activated”)是指其结合到甘氨酸和谷氨酸且有一个开放的离子通道使NMDA受体失活的化学药物被称为NMDA受体拮抗剂。NMDA受体拮抗剂分为四类-竞争性拮抗剂，结合并阻挡神经递质谷氨酸的结合位点；-甘氨酸拮抗剂，结合并阻挡甘氨酸位点；-非竞争性拮抗剂，通过结合变构位点抑制NMDA受体；和-无竞争性拮抗剂，通过结合到离子通道内一个位点来阻挡离子通道。NMDA受体拮抗剂的实例是美金刚(memantine),金刚烧胺(amantadine),利鲁唑(riluzole)和右美沙芬(dextrometorphane)。美金刚(memantine)是尝试用于减缓神经退行性变疾病(如阿尔茨海默病)发展的药物中最常用的处方药，它是一种电压依赖性、低亲和力、非竞争性的NMDA受体拮抗剂。该药物没有即刻效果，但使用3至6个月后，与服用安慰剂的患者相比，接受该药物治疗的患者有更好的认知功能和自主性。然而采用这种治疗方法，虽然延迟了衰退，但没有治疗衰退。通过与安慰剂对照的双盲试验，确定了该药物的疗效。更确切地说，在NMDA受体通道水平，具有低亲和力和戒断快速动力学的美金刚维持了这些受体的生理功能，这些受体通过沿着突触前神经元释放的谷氨酸而依然可活化。然而，美金刚对NMDA受体的亲和力比Mg2+镁离子的亲和力大，因此能够抑制Ca2+钙离子的持续流入。其结果是保护谷氨酸能神经元，与避免上述情况A发生和继过多且持续的钙离子流入到细胞中之后的神经元坏死的现象有关。正在服用美金刚的患有阿尔茨海默病的病人因此属于上述讨论的情况B，即限制了由于瞬间兴奋性毒性造成的神经元死亡，但仍有一些适度过量的钙离子流入到后突触神经元，造成了来自于活性氧、氮和自由基的氧化应激，其结果是细胞凋亡导致神经元死亡。因此，虽然NMDA受体拮抗剂(如美金刚)能够对阿尔茨海默病对症治疗，即治疗能够减缓疾病的发展，但是它们不能提供能够阻止所述疾病出现或治疗所述疾病的预防或有疗效的措施。维生素D是一种类固醇激素，它结合在存在于中枢神经系统中(包括海马体，下丘脑，皮层或皮质下部)的神经元和神经胶质细胞内的维生素D类固醇激素受体(VDRS)上。已准确证明，在体外，1，25-0HD(维生素D的活性形式)凭借抗氧化作用有对抗谷氨酸毒性的神经保护特性。Ibi等人在2001年关于大鼠中脑细胞培养的，题为Protectiveeffects of lalpha,25-(OH)(2)D(3)against the neurotoxicity of glutamate andreactive oxygen species in mesencephalic culture, Neuropharmacology, 2001,40 761-771 (Neuropharmacology 2001 ；40 :761-771)的文章中描述了这种解毒作用。一份来自 Mark F. McCarty 注有日期 2006 年，题目为 Down-regulation ofmicroglial 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥利维尔·拜奥切特，赛德瑞克·安维勒，
申请(专利权)人：昂热大学中央医院，昂热大学，
类型：
国别省市：