颗粒分选的设备和方法技术

本发明专利技术涉及一种通过毛细尺寸的封闭通道系统来分选颗粒的方法和设备，包括气泡阀，用于选择性地产生压力脉冲以将具有预定特性的颗粒从颗粒流中分选出来。该颗粒分选系统可进一部包括用于吸收所述压力脉冲的缓冲器。颗粒分选系统可包括多个紧密相连的分选模块，它们相结合可进一步提高分选率。颗粒分选系统可包括多级分选装置，用于连续地分选颗粒流，以降低错误率。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于分选悬浮液中的颗粒的方法和设备，其中分选模块的流体进入通道被分成几个流出通道。本专利技术尤其涉及一种具有多个互连分选模块用以提高颗粒通过量的颗粒分选系统。
技术介绍
在生物
，尤其是细胞学和药物筛选领域，需要以高通过量来分选颗粒。需要分选的颗粒是各种类型的细胞，如血小板、白细胞、肿瘤细胞、胚胎细胞等等。在细胞学领域这些颗粒是人们尤其感兴趣的。其它颗粒有(大)分子物质，例如蛋白质、酶和多聚核苷酸。在新药物的开发的药物筛选领域中，该颗粒家族是人们特别感兴趣的。用于分选颗粒的方法和设备是已知的，并且现有技术中所描述的大部分是在如下情况下工作的，颗粒悬浮于流经具有至少一个下游分支点的通道网络的液体之中，并且依照检测-决定-导流的原理工作。首先要分析移动的颗粒的特定特性，诸如吸光度、荧光强度、尺寸大小等等。根据该检测阶段的结果，决定在下游阶段如何进一步处理该颗粒。再将所做决定的结果加以应用，使特定的颗粒朝着通道网络的预定分支方向偏转(deflect)。分选设备的通过量，即单位时间内可分选颗粒的数量，是十分重要的因素。对于每单个分选单元，采用闭合通道中的颗粒悬浮液流的分选器的典型分选速率为几百颗粒每秒至几千颗粒每秒。美国专利No.4175662中描述了分选装置的例子，在此引入其内容作为参考(下文中称为‘662专利)。在‘662专利中，颗粒流，此处为细胞，流经直型通道的中央，直型通道在下游分支点处岔分成两个垂直通道(T型分支)。流入颗粒被相容流体构成的外层所包围，使得该颗粒限制在通道的中央。在通常情况下，可调节通过两个分支的流量比，使颗粒自动地流过其中之一。在通道的一个区域内可用例如光学系统的检测器检测颗粒的特性(检测阶段)。在决定阶段，当检测器检测到具有预定特性的颗粒时，检测器就发出信号。在导流阶段，一旦检测到颗粒，导流器就被激活使该颗粒发生偏转。在此例中，导流器包括安装在通道分支处的电极对，在该分支处颗粒通常流经处于非激活状态的导流器。通过应用电流脉冲，水溶液被电解，在电极对之间释放出所产生的气泡。释放阶段中随着气泡尺寸的增大，通过该分支的流速降低。在施加了电流脉冲之后，气泡停止了增大，并且被流体携带着。结果，通过特定分支的流体暂时减少，而目标颗粒改变了流路流向另一分支的下游。‘662专利中的装置对于分选颗粒是有效的。然而有一个严重的缺陷在于产生的气泡可能会在流控网络的某个点聚集。该气泡的产生可能会阻塞流动通道，造成错误分选。另一个缺点在于所产生的气体(主要是氧气和氢气)和离子物质(主要为OH-和H+)影响了颗粒流经具有电极对的分支。另外，细胞和易损伤的蛋白质如酶是非常脆弱的，会被与气泡共同产生的污染成分所破坏。另一个缺点在于整个分选装置很复杂。特别是在系统的小型通道中安装和组装微电极构造是十分复杂的。因此，分选单元的成本相对较高。美国专利3984307中描述了现有技术的颗粒分选系统的另一个例子，在此引入其内容作为参考(下文中称为‘307专利)。在‘307专利中，被流动的外层液体限制的颗粒流经通道的中央。经过检测器区域之后，该通道岔分为之间成锐角的两个通道(例如，Y型分支)。在通道的分支点稍前处，安装了一个电激活的换能器，用于偏转具有适当预定特性的特定的颗粒。所述换能器为压电致动器或者超声换能器，电激活后在通道中产生压力波。所产生的压力波会暂时干扰一个分支中的流动，从而使目标颗粒偏转到另一个分支中。在‘307专利的装置中，如同前面所讨论的装置一样，将导流器加到通道系统中会导致较高的造价。该装置的另一个缺点在于所使用的导流器原理。所产生的压力波并不局限在分支点，而是向上游区传播到检测器区域，以及向下传播到两个分支。这会影响到所有通过通道的流体。如果将此类型的分选器串联或并联，如构建高通过量分选系统时所做那样，此缺点就尤为突出。一个分选器中所产生的压力波可能接着影响邻近分选器单元中的颗粒的流动和导流。美国专利No.4756427中描述了另一种分选器，在此引入其内容作为参考。该分选器类似于‘662专利中的分选器。但是，在此例中，通过暂时改变一个分支的阻力来干扰在该分支中的流动。阻力的改变是通过外部致动器来改变分支通道的高度。在优选实施方案中，该外部致动器为粘合在通道顶部的压电圆盘，使之在激活后向下移动。尽管‘427专利中所述的分选器构造比先前描述的分选器结构简单一些，但是当所述类型的多个分选器模块连接到一起以提高分选速率时，它仍然存在问题。如同‘307专利中所述的分选器一样，这是因为其所产生的压力波会造成对其它分选器模块的干扰。美国专利第5837200号中描述了另一种颗粒分选装置，在此引入其内容作为参考。‘200专利描述了一种利用磁导流模块，根据颗粒的磁性特征来分类或选择的分选装置。‘200专利还进一步描述了并联处理和分离单股颗粒流的过程。专利技术简述本法明提供了用于分选流过毛细尺寸的封闭通道系统的颗粒的方法和设备。本专利技术的颗粒分选系统提供了一种分选模块，其可以低成本地组装并提供在每单位时间内准确分选大量颗粒的手段。该颗粒分选系统可包括多个紧密连接的分选模块，其结合起来以进一步提高了分选速率。为了降低错误率，该颗粒分选系统可包括多步分选装置用于连续地分选颗粒流。根据本专利技术，颗粒分选系统实现了改进的流控颗粒转向的方法和转向的装置。该颗粒分选系统包括用于分选颗粒的毛细尺寸的封闭通道系统。该通道系统包括用于引入颗粒流的第一供管和用于提供载液的第二供管。第一供管形成的管口将颗粒流引入载液中。第一供管和第二供管与测量管流体连通，测量管在分支点处岔分成第一支路和第二支路。测量区域被限定在测量管中，并且与检测器联合以检测测量区域中的颗粒的预定特性。两个相对的气泡阀与测量管连通放置并彼此相对隔开。气泡阀通过一对相对的边路通道与测量管连通。液体可以部分填充这些边路通道从而在其中形成弯液面，作为载液与气泡阀储液池的分界面。还提供了一个外部致动器用于调节其中一个气泡阀。当外部致动器被激活后，受激活的气泡阀的储液池压力增加，使弯液面发生偏转并在测量管中造成流动干扰以使其中的流体发生偏转。当位于测量区域的传感器检测到流经测量区域的颗粒的预定特性时，该传感器就发出信号以响应所检测到的特性。外部致动器对传感器发生响应，在第一气泡阀的加压腔室中产生压力脉冲，使具有预定特性的颗粒发生偏转，导致所选颗粒流到第二分支管下游。一方面，本专利技术包括分选颗粒的方法，步骤包括提供具有入口和分支点的测量管，该管在分支点处岔分为两个分支管道，将其中具有悬浮颗粒流的流体流导入管的入口，这样该颗粒通常流过第一个分支管道，并且在分支点的上游提供两个相对的边路通道用于使管道中的液流暂时发生偏转。第一个边路通道液压式地与第一个气泡阀的加压腔室相连，该气泡阀通过用于改变其中压力的外部致动器来激活。第二个边路通道与第二个气泡阀的缓冲器腔室液压式连接用于吸收压力变化量。该方法进一步包括沿边路通道上游的测量管提供测量站，用于检测液流中颗粒的预定特性，并且当检测到预定的特性时产生信号。该方法进一步包括以下步骤响应于对预定特性的检测，激活外部致动器用以在边路通道之间的管道中产生流动干扰，从而使具有预定特性的颗粒发生偏转并使所选颗粒流向第二分支管道的下游。本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种微流控系统，包括：基板形成于所述基板上的细胞分选系统，用于基于预定的特性分选细胞；以及形成于所述基板上用于筛选细胞的筛选系统，所述筛选系统具有用于混合具有预定特性的细胞和测试化合物的混合区域，以及用于检测所述测试化合物对具有特定特性细胞的作用的检测区域。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JR吉尔伯特，S贝姆，M德什潘德，
申请(专利权)人：塞通诺米公司，
类型：发明
国别省市：US[]