将治疗物质运送到细胞中的方法技术

本发明专利技术涉及含有纳米粒子的组合物和所述组合物利用被特定包覆的纳米粒子将治疗活性物质转移到细胞中的用途。粒子的化学设计使得大量粒子被吸收到细胞中。纳米粒子与治疗活性物质之间不须直接结合即可转移到细胞中。由于所述转移，实现所述物质功效的增加和同时全身性毒性的减小，即，功效增加而副作用减小。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有纳米粒子的组合物和所述组合物将治疗活性物质转移到细胞(尤其癌细胞)中的用途。粒子的化学设计使得大量粒子被吸收到细胞中。纳米粒子与治疗活性物质之间不须直接的键即可转移到细胞中。由纳米粒子和抗癌药物组成的医药组合物使得抗癌药物的功效增加以及副作用减小。
技术介绍
已知纳米粒子可利用内吞作用被细胞(尤其肿瘤细胞)所吸收。DE 197 26282. I中提及一种制备可细胞内化纳米粒子(cell-internizable nanoparticle)的方法。可利 用高纯度细胞物质的活体外测试分析纳米粒子的吸收。DE 199 12798 Cl描述可培养来自于组织物质中任何细胞的方法。正是由于这些方法，粒子的化学设计可使得大量粒子被吸收到某些肿瘤细胞中。通过使治疗物质与作为载体系统的纳米粒子偶合以增加治疗物质功效的方法是已知的且是研究的目标。在DE 10059151 A中，例如，通过离子相互作用使物质偶合，其中结合物将积聚在肿瘤组织中。然而，治疗物质并不在细胞内释放，而是在间质中释放。也已知纳米粒子在抗体或肽(例如，TAT肽)的帮助下可转移到肿瘤细胞。然而，这种转移仅引起纳米粒子在肿瘤细胞中相当低的积聚，且因此其不能达成治疗目的。
技术实现思路
本专利技术的目标在于提供组合物和所述组合物治疗和预防癌症疾病的用途。所述目标通过根据权利要求I所述的医药组合物和所述医药组合物的用途实现。其它有利实施例由权利要求书附属项、实例以及图和说明书产生。本专利技术涉及医药组合物，其由对退化细胞具有高亲和力的纳米粒子、至少一种治疗活性物质(尤其抗癌药物)和至少一种药理学上可接受的载剂、赋形剂和/或溶剂组成。也可使用盖仑制剂(galenics)(医药技术)中通常所使用的物质作为药理学上可接受的载剂、赋形剂和/或溶剂，其中优选为流体医药组合物。可使用水或生理盐水作为溶剂。必要时，可使用至多10体积％的量的助溶剂，诸如乙醇。更具体来说，所述医药组合物是输注用液或注射用液。所述纳米粒子的溶液(例如于生理盐水中)适于间质内或相应地肿瘤内施用。此外，动脉内或静脉内施用可实现影响全身的非实体型和/或转移型肿瘤的全身性治疗。关于这一点，纳米粒子和至少一种治疗物质(尤其至少一种抗癌药物)不必含在单一溶液(优选注射用液或输注用液)中。本专利技术的医药组合物也可由两种溶液构成，其中一种溶液含有纳米粒子而另一种溶液含有至少一种治疗活性物质(尤其至少一种抗癌药物)，并且这两种溶液可同时施用。已意外地发现，本文所述的纳米粒子能够将治疗物质(尤其抗癌药物)运送到退化细胞(本专利技术的根本要素)中。术语退化细胞指致癌基因细胞，肿瘤细胞和癌细胞，即完全退化或正处于完成退化过程中的细胞。因此，术语退化细胞指增生不受控制的细胞。因此，当存在本文所述的纳米粒子时，治疗物质(尤其抗癌药物)更容易被退化细胞所吸收。由于治疗物质更容易被吸收到退化细胞中，所述物质(尤其抗癌药物)的活性得到显着改进且所述物质的副作用减小。活性増加意指相同量的治疗活性物质(尤其抗癌药物)在存在纳米粒子时比不存在纳米粒子时有效。治疗物质(尤其抗癌药物)副作用的减小意指相对于不存在纳米粒子时，存在纳米粒子时治疗物质(尤其抗癌药物)对健康细胞的损害减小，而抗癌药物的功效或数量仍相同。 因此，功效增加是以大量纳米粒子转移到细胞中的同时治疗物质可被吸收到细胞中为前提。显然，由粒子形成所致的细胞膜内陷使得至少部分跨膜通路控制消除且因此为治疗活性物质形成全新的插入通道。关于这一点，如果可实现纳米粒子和治疗物质(尤其抗癌药物)于间质中的浓度的局部増加，那么这将是有利的。这可(例如)通过间质内投与混合物或通过适当积聚策略(诸如受控释放、识别受体或其它由粒子表面上的配体识别的生物分子(靶向))来实现。也有可能在间质内投与纳米粒子之后，全身性施用治疗物质。纳米粒子的细胞内吸收在数小时到数天内发生；因此，也可在内吞作用期间数次投与治疗物质。若是治疗物质必须被代谢时，尤其需要全身性地投与治疗物质。由于纳米粒子特别容易被退化细胞(尤其癌细胞)吸收，因此纳米粒子应当具有正表面电荷。在生理条件下为正性的纳米粒子上的表面电荷可通过向纳米粒子提供可正极化和/或正电离的包衣来实现。所述可正极化和/或正电离的包衣可通过对纳米粒子包覆可正极化和/或正电离的物质来获得。所述物质可(例如)含有在相应PH值下以质子化形式存在的氨基或可质子化氮原子。正表面电荷意指各纳米粒子的带正电荷的表面或可带正电荷或正极化的表面，亦即，在生理条件下，纳米粒子的这种表面应使得其正极化或带正电荷。在一优选实施例中，带正电荷、可带正电荷或可正极化的表面或包衣被补偿或甚至过度补偿正电荷的保护层覆盖，如此获得总体中性或甚至带负电外表面。如果带正电荷或可正极化的包衣足够稳定以避免被身体组织或肿瘤组织分解，那么就不需要所述补偿正电荷的外层。在一优选实施例中，纳米粒子具有由缩聚氨基硅烷组成的包衣且可能具有另一包含补偿正电荷的羰酸根基团的包衣。由于希望包衣的生物降解缓慢，因此带正电荷或可正极化或带正电荷的包衣优选由生物学上稳定或相应生物学上惰性的物质(诸如聚合物)组成。可使用以下聚合物作为生物稳定聚合物聚丙烯酰胺、聚丙烯腈、聚酰胺、聚醚酰胺、聚こ烯胺、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚碳酸酯聚氨酯(polycarbourethane)、聚こ烯酮、聚I^f ZjM (polyvinyl halogenide)、聚偏ニ 1 こ烯(polyvinylidene halogenide)、聚こ烯醚、聚异丁烯、聚こ烯基芳香族物(polyvinyl aromatics)、聚こ烯酷、聚こ烯卩比咯烧酮、聚甲醒、聚四亚甲氧醚(polytetramethylene oxide)、聚こ烯、聚丙烯、聚四氟こ烯、聚氨酯、聚醚氨酯、有机硅聚醚氨酯、有机硅聚氨酯、有机硅聚碳酸酯聚氨酯、聚烯烃弹性体、EPDM橡胶、氟娃酮、羧甲基壳聚糖、聚芳基醚醚酮(polyaryletherether ketone)、聚醚醚酮(polyetherether ketone)、聚对苯二甲酸乙二酯(polyethylene terephthalate)、聚戊酸酯、羧甲基纤维素、纤维素、人造纤维(rayon)、三乙酯人造纤维、硝酸纤维素、乙酸纤维素、羟乙基纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙烯-乙酸乙烯(ethyl vinyl acetate)共聚物、聚砜、环氧树脂、ABS树脂、有机硅(诸如聚硅氧烷)、聚二甲基硅氧烷、聚卤乙烯(polyvinyl halogen)和共聚物、纤维素醚、三乙酸纤维素、壳聚糖和共聚物和/或所述物质的混合物。生物学上稳定的聚合物应具有足量的正性或可正极化或带正电荷的基团，诸如氨基或氮原子。带正电荷的包衣通常每个纳米粒子具有平均至少50个、优选至少100个和尤其优选至少500个阳离子基团，这些基团可正极化和/或带正电荷，诸如氨基。 在优选实施例中，所述包衣由单体氨基硅烷组成，这些单体氨基硅烷诸如3-氨基丙基二乙氧基娃烧、2-氣基乙基_3-氣基丙基二甲氧基娃烧、二甲氧基娃基_丙基_ _■乙稀三胺或N- (6-氨基己基)-3-氨基丙基三甲基硅烷，根据已知程序使其缩聚以实现必要的稳定性。合适的方法描述于(例如)DE 1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
2005.08.19 DE 102005039579.1;2005.08.26 US 60/711,1.ー种纳米粒子，其用于预防和/或治疗癌症或肿瘤疾病的方法，其中所述纳米粒子与抗癌药物是分别以两种溶液而一起被投与，因此使得所述纳米粒子与所述抗癌药物同时出现在病人体内。2.根据权利要求I所述的纳米粒子，其特征在于，所述纳米粒子为磁性纳米粒子，所述纳米粒子的材料为磁性材料、铁磁性材料、反铁磁材料、亚铁磁材料、反亚铁磁材料或超顺磁性材料。3.根据权利要求I或2中任ー权利要求所述的纳米粒子，其中所述纳米粒子具有正的表面电荷。4.根据权利要求I或2中任ー权利要求所述的纳米粒子，其中所述纳米粒子具有含可正极化物质和/或可正电离物质的包衣。5.根据权利要求4所述的纳米粒子，其中所述可正极化物质和/或可正电离物质包括氨基和/或氮原子。6.根据权利要求4所述的纳米粒子，其中所述包衣被保护层覆盖，而补偿或甚至过度补偿正电荷。7.根据权利要求4所述的纳米粒子，其中所述包衣由生物学上稳定、生物学上惰性或生物稳定的物质组成。8.根据权利要求7所述的纳米粒子，其中所述包衣由聚合物组成。9.根据权利要求7所述的纳米粒子，其中所述包衣由缩聚氨基硅烷组成。10.根据权利要求7所述的纳米粒子，其中所述包衣由3-氨基丙基三こ氧基硅烷、2-氨基こ基-3-氨基丙基ニ甲氧基娃烧、ニ甲氧基娃基_丙基_ ニこ烯ニ胺或N-(6-氨基己基)-3_氨基丙基三甲基硅烷组成。11.根据权利要求I或2中任ー权利要求所述的纳米粒子，其中所述纳米粒子具有缩聚氨基硅烷的包衣，以及选择性具有包含羧酸根基团的外包衣以补偿正电荷。12.根据权利要求I或2中任ー权利要求所述的纳米粒子，其中所述纳米粒子由氧化铁、磁铁矿、磁赤铁矿或其中M表示Zn、Cu、Co、Ni、Cd、Ba或Mn的M(II)Fe2O4组成。13.根据权利要求12所述的纳米粒子，其中所述纳米粒子的中值粒径为15nm，且在I-IOOnm的粒度范围内。14.根据权利要求12所述的纳米粒子,其中所述纳米粒子在10-20nm的粒度范围内。15.根据权利要求I或2中任ー权利要求所述的纳米粒子，其中所述纳米粒子用于高温、磁流体高温、磁流体热疗法、放射疗法和/或化学疗法。16.根据权利要求I或2中任ー权利要求所述的纳米粒子，其中所述抗癌药物是细胞抑制剂、细胞毒杀剂、抗增生剂、消炎剤、抗迁移剂、抗血管生成剂、抗发炎剂、抗菌剂或微管抑制剂。17.根据权利要求I或2中任ー权利要求所述的纳米粒子，其中所述抗癌药物是选自包含以下各物的群组放线菌素D、胺鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、嘌呤和嘧啶碱拮抗剂、蒽环霉素、芳香酶抑制剂、天门冬酰胺酶、抗雌激素、贝沙罗汀、博莱霉素、布舍瑞林、白消安、喜树碱衍生物、卡培他滨、卡钼、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺钼、克拉屈滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、烷基化细胞抑制剂、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、多西他赛、多柔比星/阿霉素、多柔比星脂、表柔比星、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、氟达拉滨、氟尿嘧啶、叶酸拮抗剂、福美司坦、吉西他滨、糖皮质激素、戈舍瑞林、激素和激素拮抗剂、盐酸拓扑替康、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、伊立替康、来曲唑、亮丙瑞林、洛莫司汀、美法仑、巯嘌呤、甲胺喋呤、米替福新、丝裂霉素、有丝分裂抑制剂、米托蒽醌、尼莫司汀、奥克赛钼、喷司他汀、丙卡巴肼、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酯、塞替派、硫鸟嘌呤、拓扑异构酶抑制剂、拓扑替康、曲奥舒凡、维甲酸、曲普瑞林、曲洛磷胺、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、 细胞抑制活性抗生素、西罗莫司/雷帕霉素、依维莫司、吡美莫司、生长抑素、他克旲司、罗红霉素、子囊霉素、巴佛洛霉素、红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、考康霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素、多叶霉素、西立伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、罗素他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、4-羟基氧基环磷酰胺、苯达莫司汀、胸腺素a-I、阿柔比星、5’ -磷酸二氢氟达拉滨、羟基脲、阿地白介素、培门冬酶、阿霉素、阿奇霉素、螺旋霉素、千金藤素、埃坡霉素A和B、咪唑硫嘌呤、霉酚酸酯、反义c-myc、反义b-myc、桦木酸、喜树碱、黑素细胞刺激激素、激活蛋白C、白介素1-0抑制剂、富马酸和其酯、皮西丁蛋白、卡泊三醇、他卡西醇、拉帕醇、P -拉帕酮、鬼白毒素、桦木醇、鬼白酸2-乙酰肼、莫拉司亭、聚乙二醇干扰素a _2b、来格司亭、非格司亭、聚乙二醇、三尖杉宁碱、曲妥珠单抗、巴利昔单抗、达利珠单抗、选择素/细胞因子拮抗剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、钙粘附蛋白、细胞分裂素抑制剂、C0X-2抑制剂、血管抑肽、环丙沙星、氟西汀、碱性成纤维细胞生长因子拮抗剂、普罗布考、前列腺素、1，11- 二甲氧基卡西-6-酮、I-羟基-11-甲氧基卡西-6-...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·乔登，N·沃尔都福奈，R·史卡兹，
申请(专利权)人：麦格霍斯奈米生技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：