基于病毒颗粒的鼻内流感疫苗制造技术

本发明专利技术提供了流感病毒颗粒的组合物，所述病毒颗粒包含所述病毒的重构包膜，其中所述病毒包膜完全从流感病毒粒获得，其中没有从外源向重构病毒颗粒加入脂类，其中病毒颗粒包含流感抗原血细胞凝集素和/或神经氨酸酶或其衍生物，其中没有向所述组合物加入单独的佐剂和/或免疫刺激剂，并且其中所述组合物作为鼻内或吸入给药制剂来设计，所述组合物特征在于所述制剂向人类的单次鼻内或吸入给药足以诱导抵抗所述流感抗原的全身性免疫应答和/或局部免疫应答和/或细胞毒性淋巴细胞应答，所述全身性应答能符合针对流感疫苗的CHMP标准，并且其中每种病毒株每次鼻内或吸入给药的血细胞凝集素剂量等于或低于30μg。本发明专利技术还提供了重构的流感病毒颗粒用于制备所述组合物的用途，以及由此制备的疫苗制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，例如，用于灭活流感疫苗的组合物以及给药方式，其中，单次鼻内或吸入给药获得了与临床保护正相关的全身性免疫应答。
技术介绍
通过鼻内或口咽途径及使用灭活流感抗原针对流感进行免疫的多种设想已作为皮下或肌肉内免疫的非注射(无针头needle-less)替代途径被研究。已在动物模型中产生了支持非注射手段的实验数据。得到动物数据支持的、使用灭活流感抗原(例如化学方式灭活的完整病毒粒子，或者被进一步加工的病毒组分，例如被切开的病毒，或者经纯化的表面抗原血细胞凝集素(HA)和/或神经氨酸酶(NA))经鼻内途径进行免疫的思路包括使用佐剂或免疫刺激剂(immune stimulator)与灭活流感抗原组合,或者需要多次免疫。佐剂是能增强与其混合的抗原的免疫原性的任何物质。在人类中，通过鼻内途径抵抗流感的成功疫苗接种仅报道过(a)活的(冷适应性的株)流感疫苗(FluMist ,MedImmune Vaccines Inc)(参考文献1、2、3)，(b)病毒颗粒型流感疫苗，其佐有大肠杆菌(E. coli)的热不稳定毒素(NasalFlu, Berna Biotech Ltd)(参考文献4)或(C)使用高剂量抗原并且重复疫苗接种(参考文献5、10、11)。虽然活疫苗能诱导满意的免疫应答，但其能变成活病毒的特定性质带来了额外的安全顾虑，而且由于需要在上呼吸道附近的病毒复制，因此有可能会诱导出副作用。此外，所需的贮藏条件也限制了这些产品的商业化。使用大肠杆菌HLT作为佐剂的鼻内流感疫苗与面瘫(Bell’ s Palsy)之间的强烈相关性导致佐有HLT的病毒颗粒疫苗从市场撤出(参考文献6)。流感疫苗在给定人群中的疗效可通过下述方法来评估评定与接种后产生的抗流感抗体的数量相关的免疫原性参数。这些免疫原性参数通常被称为CHMP标准，其用于对灭活流感疫苗进行每年重新许可认证(参考文献7)。至今为止，通过使用灭活疫苗的一次单次鼻内施予，不加佐剂(其是疫苗中的附加成分，其不来自将用疫苗来预防的感染性试剂， 并且是为了增强对抗原的免疫应答的目的被加入到疫苗制剂中)，就符合这些免疫学要求或者CHMP标准(参考文献7)的、对人类抵抗流感的成功免疫尚未有记载。因此，人们认识到，在本领域中仍有对下述灭活流感疫苗组合物的需求，所述组合物能在单次鼻内给药之后诱导满意的全身性免疫反应，并且不含佐剂，且通过所述单次给药能符合CHMP标准(参考文献7) ο所述“CHMP标准”按照下文所述被定义。在CHMP(Committee for Medicinal Products for Human Use)的 Note for Guidance on Harmonisation of Requirements for Influenza Vaccines中，定义了下述血清学参数，以评定灭活流感疫苗的免疫原性-血清保护率，其中血清保护被定义为红血球凝聚抑制(Haemagglutination Inhibition, HI)效价> 40,-血清转化率，其中血清转化被定义为接种前HI效价<10，接种后HI效价> 40， 或者，接种前HI效价> 10以及HI效价至少4倍的增加，-平均倍数增加值，这是对受试者内增加的几何平均值(即，接种后HI效价/接种前HI效价)。针对流感疫苗免疫原性的CHMP要求是对于疫苗中三种病毒株中的每种而言，符合下述标准中的至少一项本专利技术还适用于儿童，从他们显示出，他们以与成年人相当的方式作出免疫应答 (参考文献8)。本专利技术还适用于老年受试者。老年人为超过60岁的。专利技术描述本专利技术涉及I.包含流感病毒颗粒的组合物，所述病毒颗粒包含所述病毒的重构包膜，其中所述病毒包膜完全从流感病毒粒子获得，其中没有从外源向所述重构病毒颗粒加入脂类，其中所述病毒颗粒包含所述流感抗原血细胞凝集素和/或神经氨酸酶或其衍生物，其中没有向所述组合物加入单独的佐剂和/或免疫刺激剂，并且其中所述组合物作为鼻内或吸入给药制剂来设计，所述组合物特征在于所述制剂向人类的单次鼻内或吸入给药能诱导抵抗所述流感抗原血细胞凝集素和/或神经氨酸酶或其衍生物的全身性免疫应答和/或局部免疫应答。2.如项目I所述的组合物，其中每种病毒株每次鼻内或吸入给药的血细胞凝集素剂量低于或等于30 μ g。3.如项目I或2中任意一项所述的组合物，其中所述制剂的单次鼻内或吸入给药还能诱导细胞毒性淋巴细胞应答。4.如项目I至3中任意一项所述的组合物，其中所述免疫应答符合针对流感疫苗的CHMP标准。5.如项目4所述的组合物，其中所述免疫应答提供下述中的一种或多种对成年人而言> 70%和/或对老年人而言> 60%的血清保护率，针对成年人> 40%和/或针对老年人> 30%的血清转化率，以及针对成年人> 2. 5和/或针对老年人> 2. O的平均倍数增加。6.如项目2至5中任意一项所述的组合物，其中，每种病毒株每次鼻内或吸入给药的血细胞凝集素的剂量低于或等于25 μ go7.如项目2至5中任意一项所述的组合物，其中，每种病毒株每次鼻内或吸入给药的血细胞凝集素的剂量低于或等于20 μ go8.如项目2至5中任意一项所述的组合物，其中，每种病毒株每次鼻内或吸入给药的血细胞凝集素的剂量低于或等于15 μ go9.如项目2至5中任意一项所述的组合物，其中，每种病毒株每次鼻内或吸入给药的血细胞凝集素的剂量低于或等于10 μ go10.如项目2至5中任意一项所述的组合物，其中，每种病毒株每次鼻内或吸入给药的血细胞凝集素的剂量低于或等于5 μ g。11.如项目I至10中任意一项所述的组合物，其中，所述组合物是包含用于鼻内或吸入给药的药物载体的疫苗制剂。12.包含所述病毒的重构包膜的流感病毒颗粒用于制备用于鼻内或吸入给药的组合物的用途，其中所述病毒包膜完全从流感病毒粒子获得，其中没有从外源向所述重构病毒颗粒加入脂类，其中所述病毒颗粒包含流感抗原血细胞凝集素和/或神经氨酸酶或其衍生物，其中没有向所述组合物加入单独的佐剂和/或免疫刺激剂，所述组合物特征在于所述组合物向人类的单次鼻内或吸入给药足以诱导抵抗所述流感抗原血细胞凝集素和/或神经氨酸酶或其衍生物的全身性免疫应答和/或局部免疫应答。13.如项目12所述的用途，其中每种病毒株每次鼻内或吸入给药的血细胞凝集素剂量等于或低于30 μ g。14.如项目12或13中任意一项所述的用途，其中所述制剂的单次鼻内或吸入给药还诱导细胞毒性淋巴细胞应答。15.如项目12至14中任意一项所述的用途，其中所述免疫应答符合针对流感疫苗的CHMP标准。16.如项目15所述的用途，其中所述免疫应答提供下述中的一种或多种对成年人而言> 70%和/或对老年人而言> 60%的血清保护率，针对成年人> 40%和/或针对老年人> 30%的血清转化率，以及针对成年人> 2. 5和/或针对老年人> 2. O的平均倍数增加。17.如项目13至16中任意一项所述的用途，其中每种病毒株每次鼻内或吸入给药的血细胞凝集素的剂量低于或等于25 μ go18.如项目13至16中任意一项所述的用途，其中每种病毒株每次鼻内或吸入给本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A·J·克斯坦，L·杰勒兹，P·J·舍恩，J·J·P·瑙塔，D·H·范蕾内科莱希思，
申请(专利权)人：索尔瓦生物学有限公司，
类型：发明
国别省市：