一种阿托伐他汀钙胶囊制备方法技术

本发明专利技术提供了一种阿托伐他汀钙胶囊制剂的制备方法，包括：将无定形阿托伐他汀钙与水溶性固体分散载体混合均匀，加热使固体分散载体熔融，使无定形阿托伐他汀钙均匀分散在熔融的分散载体后，冷却固化；将获得的混合物低温干燥后，获得混合物的颗粒；再将获得的颗粒与其它药用辅料混合后，填入胶囊。通过该制备方法，提高阿托伐他汀钙原料的分散度，减小药物粒度，增加其比表面积从而提高其溶出速率。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于治疗原发性高胆固醇血症的制剂及其制备方法，具体而言， 涉及一种用于治疗原发性高胆固醇血症的阿托伐他汀钙胶囊制剂及其制备方法。
技术介绍
阿托伐他汀钙的化学名称为-2_(4-氟苯基)_β，β - 二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4--1氢-吡咯-1-庚酸钙三水合物，是近年合成的选择性、竞争性3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CtlA)还原酶抑制剂，降酯作用高于其他HMG-CtlA还原酶抑制剂。原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson分类法的IIa和nb型)患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法合用或单独使用(当无其它治疗手段时)，以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。CN1630510A公开了一种阿托伐他汀钙作为活性成分的药物配方。CN101185641A 中也公开了一种阿托伐他汀钙胶囊制剂及其制备方法。但是目前无论是市售片剂还是胶囊制剂，都普遍存在着溶出和生物利用度方面不够理想的问题。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术的一个目的在于提供一种阿托伐他汀钙胶囊制剂的制备方法，使用该制备工艺制备的阿托伐他汀钙胶囊制剂能很好的解决溶出和生物利用度方面的问题，具有十分重要的临床应用和广泛的市场前景。本专利技术的另一目的是提供一种具有改进的溶出性能和生物利用度的阿托伐他汀钙胶囊制剂。为实现本专利技术的第一目的，本专利技术提供了一种阿托伐他汀钙胶囊制剂的制备方法，包括(1)将无定形阿托伐他汀钙与水溶性固体分散载体混合均勻，加热使固体分散载体熔融，使无定形阿托伐他汀钙均勻分散在熔融的分散载体后，冷却固化；(2)将步骤(1)获得的混合物低温干燥后，获得混合物的颗粒；(3)将步骤( 获得的颗粒与其它药用辅料混合后，填入胶囊。优选的，步骤(1)中，无定形阿托伐他汀钙与固体分散载体的重量比为1 5至 1 10，更优选的为1 9-1 10。根据本专利技术的一个实施方式，所述固体分散载体可以选自PEG4000、PEG6000等水溶性大分子化合物中的一种或多种，优选为PEG4000和/或PEG6000，进一步优选的，此时步骤(1)中所述加热使固体分散载体熔融的温度为60-65°C。根据本专利技术的另一个实施方式，步骤(1)中的冷却固化是_5°C -0°C下进行。更优选的，所述的冷却固化是在冰水浴中进行。根据本专利技术的一个实施方式，步骤O)中的低温干燥为在低于60°C的温度下低温干燥20-M小时；优选的为在低于40°C的温度下低温干燥20-M小时。优选的，在步骤O)中，在低温干燥之后，还包括将混合物的颗粒过筛网的步骤。 进一步的，过筛网后，获得的颗粒粒径至少为60目。再进一步的，过筛网后，获得的颗粒粒径至少为80目。本领域技术人员可以根据其掌握的公知技术和需要添加合适量的合适的药用辅料。可以选择常用辅料以有利于大规模投入生产。本专利技术中所述的药用辅料可以包括填充剂和/或润滑剂。所述的填充剂可以选自玉米淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、甘露糖醇等中的一种或多种。所述润滑剂可以选自硬脂酸盐、二氧化硅、滑石粉、磷酸钙、硅酸或硅酸盐中的一种或多种。优选的，本专利技术的制备方法中所制备的阿托伐他汀钙胶囊中每一粒含有IOmg阿托伐他汀钙。本专利技术的制备方法中，所有药用辅料与阿托伐他汀钙的质量比为8 1-32 1。 所有药用辅料包括固体分散载体和其它药用辅料。为实现本专利技术的另一目的，本专利技术还提供了一种利用上述方法制备的阿托伐他汀钙胶囊制剂。鉴于市场现有阿托伐他汀钙片剂和胶囊剂在溶出和生物利用度方面普遍较低的现象，本专利技术中引入了固体分散技术来增加药物的溶解度和释放速率，从而提高其生物利用度，根据Noyes-Whitney溶出速率方程，溶出速率与分散成正比，本专利技术正是通过适当的方法，提高阿托伐他汀钙原料的分散度，减小药物粒度，增加其比表面积从而提高其溶出速率。具体实施例方式实施例1 1000粒阿托伐他汀钙胶囊的制法将IOg阿托伐他汀钙原料与90g PEG6000共同加热至60°C呈熔融状态，迅速将混合物置冰水浴中的金属板上迅速冷却，在60°C以下的低温中干燥M小时，取出固体干燥物，过80目筛网，尽量保留一定的粒度，然后加入50g乳糖、49g微晶纤维素、Ig硬脂酸镁， 混合15分钟，将所制颗粒与粉末的混合物填入2号胶囊中即得。为验证本专利技术对药物溶出度和生物利用度的改善，我们还引用了胶囊剂的另外两种制备方式和市场现有的片剂进行比较。比较实施例2 胶囊一将50g乳糖、90g PEG6000、IOg阿托伐他汀钙、49g微晶纤维素、IOg硬脂酸镁混合均勻后，直接填充于胶囊内，得阿托伐他汀钙胶囊。比较实施例3 胶囊二将50g乳糖、90g PEG6000、IOg阿托伐他汀钙混合均勻后，用羟丙甲纤维素乙醇溶液(将羟丙甲纤维素溶解于10% 95% (V/V)的乙醇中，制成0. 15%的浓度(g/ml)) 进行制湿粒，然后在低于60°C的温度下，或在低于60°C的减压干燥箱中烘干，整粒后加入 49g微晶纤维素并与原料一起混合参与制粒、IOg硬脂酸镁，混合均勻，填充于空心胶囊内， 得阿托伐他汀钙胶囊。实施例4 效果对比试骑将本专利技术实施例1所制备的阿托伐他汀钙胶囊与比较实施例2和3制备的阿托伐他汀钙胶囊和市售片剂进行了体外溶出度和体内生物利用度对比试验，结果如下1、溶出度对比测试取本品6粒，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)，使用的仪器为天津大学无线电厂生产的RCZ-8B药物溶出仪，第二法装置由搅拌桨与溶出杯组成，桨杆旋转时与溶出杯的垂直轴在任一点的偏差均不得大于2mm ；仪器一般配有6套测定装置，可一次测定6粒阿托伐他汀钙胶囊。以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取阿托伐他汀钙对照品适量(约相当于C33H35FN2O5 IOmg)，精密称定，置IOml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇勻，精密量取1ml，置IOOml量瓶中，加水稀至刻度，摇勻，作为对照品溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-四氢呋喃-0. 05mol/L枸橼酸溶液(用氨水调PH4. 0) (30 20 50)为流动相；检测波长为对如！!!，理论板数按阿托伐他汀峰计算不低于3500， 阿托伐他汀峰与其它杂质峰的分离度应符合要求。照上述的色谱条件试验，精密量取供试品溶液和对照品溶液各20ul注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算出每粒的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。试验结果卖口广口口溶出度专利技术样品99%胶囊一88%胶囊二89%市场片剂84%有以上数据可看出，本专利技术所提供的阿托伐他汀钙胶囊制备方法得到的药物其溶出度要明显高于市场现有的剂型。2、体内生物利用度对比测试22名受试者随机交叉口服本专利技术阿托伐他汀钙胶囊20mg(10mg/粒X2粒)和3 种对比阿托伐他汀钙制剂20mg(10mg/本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种阿托伐他汀钙胶囊制剂的制备方法，其特征在于该制备方法包括：（１）将无定形阿托伐他汀钙与水溶性固体分散载体混合均匀，加热使固体分散载体熔融，使无定形阿托伐他汀钙均匀分散在熔融的分散载体后，冷却固化；（２）将步骤（１）获得的混合物低温干燥后，获得混合物的颗粒；（３）将步骤（２）获得的颗粒与其它药用辅料混合后，填入胶囊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：毛新付，李富志，吕兰亭，宋喜芳，王晓峰，焦国华，窦建华，刘黎静，邵曙光，朱义彬，王颖慧，陈运来，郑杰，邱银霞，唐世宏，曹济宁，
申请(专利权)人：河南天方药业股份有限公司，上海普康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：41