改性成骨材料制造技术

成骨组合物，包含去矿质骨和至少一种含钙或其它矿物的盐。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及骨修复材料，该材料具有增强的内聚强度和物理强度，用于承受应力的缺损中，或用于产生和保持植入物特定形状的能力非常重要的部位。在蛋白基颗粒和有机基质之间建立稳定的界面和缀合物的原理也可应用于药物传递物质和装置上。本专利技术也涉及成骨潜力增强的成骨骨修复组合物。特别是涉及去矿质骨和可溶性钙盐或矿物盐的组合物，涉及制备这些成骨潜力增强的骨修复组合物的制备方法，并涉及这些组合物的治疗用途。
技术介绍
骨缺损的修复或者涉及非吸收性修复结构，或者涉及吸收性修复结构。吸收性结构或材料或者支持相邻骨和软组织的向内生长，或者活性诱导新骨的生成。这种新骨的活性生成(称为骨诱导)只在去矿质骨基质存在下，或在这种基质的蛋白提取物存在下，或在这两种材料的组合物存在下发生。由于由去矿质骨基质生产的颗粒或粉末的表面积增加，它们具有的每单位重量成骨潜力比大块或整节去矿质骨大。我们也探究了损伤的或缺失的骨性组织或骨的其它修复方法。用非吸收性材料(诸如生物相容性金属、陶瓷或复合金属-陶瓷材料之类)替代或支承提供一种临床治疗方法。其中某些材料(诸如金属级钛等)可以在其表面促进骨辅助诱导，由此产生与骨的稳定连续的界面。Caffessee等人(Joumal of Periodontology，Feb.1987)利用一种“窗口”植入技术，证实非吸收性陶瓷(诸如羟磷灰石等)甚至当置于骨缺损中时，也不能刺激组织。吸收性陶瓷(诸如磷酸三钙等)置于骨缺损中时，表现出较好地将矿质化组织输送到吸收移植材料中。与去矿质骨基质不同，磷酸三钙或羟磷灰石置于非骨性组织时，不能刺激新骨的诱导。将磷酸三钙或羟磷灰石加入去矿质骨基质中或加入提取的骨诱导蛋白中，实际上抑制这些确定的骨诱导组合物的成骨潜力(参见Yamazaki等人，Experimental Study On the Osteoinduction Ability of CalciumPhosphate Biomaterials with added Bone Morphogenetic ProteinTransactions ofthe Society For Biomaterials第111页，1986)。除证明羟磷灰石和磷酸三钙陶瓷材料不能单独诱导骨生成外，最近的临床发现指出，无机颗粒的骨整合高度依赖于那些颗粒保持固定在一定位置中(最好是在骨界面附近)的能力。因此，颗粒的固定为涉及新骨生成的先决条件(参见Donath等人，A Histologic Evaluation ofMandibular Cross Section One Year After Augmentation withHydroxyapatite Particles Oral Surgery，Oral Medicine，Oral Pathology vol63 No.6第651-655页，1987)。然而，已得出许多组合物来创造临床上有用的骨替代材料。Cruz的美国专利3,767,437描述了由胶原与金属氢氧化物和离子化酸(诸如磷酸等)的部分络合盐形成的人造象牙或骨样结构。关于金属氢氧化物，该组合物强调在金属氢氧化物中使用多价金属阳离子，诸如氢氧化钙等。磷酸钙可以将磷酸钙加入络合胶原盐中。Cruz也叙述了加入纤维和离子，以增加硬度和结构强度，但没有证明这些具体改进或对此提出权利要求。Cruz既没有提到这些组合物为骨诱导或骨辅助诱导的，或对次提出权利要求，也没有提到它们在体内地行为。Thiele等人的美国专利4,172,128叙述了降解和再生骨和牙材料和产品的方法。该方法涉及首先将骨和牙质去矿质；通过用氢氧化钠提取，将去矿质材料转化为不含粘多糖的胶体溶液；将生理学上惰性的外源粘多糖加入产生的溶液中；使溶液胶凝，然后将所得凝胶再矿质化。Thiele等人指出，该材料为生物相容的和完全吸收性的，由此通过组织学分析确定被人体组织取代，用该方法生产的凝胶材料据报道完全替代在实验动物中产生损坏的骨部分。专利权所有人没有指出该材料诱导新骨的任何能力。没有描述这些材料在体内的最终命运，或它们在非骨性植入部位中刺激新骨生成的能力。专利权所有人没有描述或定量测定这些材料的强度性质。然而，由于它们描述为凝胶，我们可以假定它们的强度很低。Urist在美国专利4,294,753中描述了提取和增溶骨形态形成蛋白(BMP)的方法。该蛋白是一种糖蛋白复合体，它诱导骨性部位和非骨性部位软骨成骨的生成。这种通过提取得自去矿质骨基质的部分纯化糖蛋白冻干为粉末形式。Urist描述了体内实验中，通过直接植入粉末、植入含于扩散室中的粉末或BMP与磷酸钙共沉淀，实际传送BMP。尽管Urist描述了或者在骨性组织或者在非骨性组织中植入其中一种形式的BMP后诱导新骨，但Urist没有提出任何这些传送形式固有的物理强度性质。然而，冻干粉和磷酸钙沉淀物的物理强度即使有也很小。此外，最近研究人员(参见上述Yamazasaki等人的论文)指出，磷酸钙陶瓷(诸如磷酸三钙和羟磷灰石等)相对于存在的BMP为高浓度存在时，可能实际上抑制BMP的成骨作用。Jeffries在美国专利4,394,370和4,472,840中描述了由胶原和去矿质骨基质、胶原和提取的骨形态形成蛋白(BMP)组成的骨移植材料。也描述了胶原、去矿质骨基质加上提取的骨形态形成蛋白的组合物。Jeffries描述了由这些组合物制成的无水冻干海绵缀合物，当它植入骨性部位和非骨性部位时，能够诱导新骨生成。这些海绵的物理强度在该说明书中没有具体说明，然而其它胶原海绵抗压强度的报道指出这些材料非常弱，并且容易压缩(比影响压缩或拉伸中的显著物理应变所需的1公斤负荷低得多)。在转让给Collagen Corporation的美国专利4,430,760中，Smestad描述了非承受应力的植入假骨，该假骨由置于胶原管或容器内的去矿质骨基质或牙质组成。正如专利权所有人指出的，该假骨临床上不能用于承受应力的位置。在显然转让给Collagen Corporation和Harvard University的美国专利4,440,750中，Glowaki等人描述了与去矿质骨颗粒混合的水性胶原塑性分散体，用于在骨缺损中诱导骨。所述的该移植材料以凝胶状态存在，其本身具有的物理强度小。因此，它的使用必需限制在整个愈合过程中可以保持足够形状和强度的缺损。此外，随着时间的推移，悬浮于含水胶原溶胶-凝胶中的去矿质骨基质，在重力作用下开始沉淀，由此产生非均相或成层的移植材料。Seyedin等人在美国专利4,434,094中描述了一种蛋白因子的纯化，提出权利要求的这种蛋白因子与Urist的BMP分子不同，负责软骨形成活性的诱导。在颁发给Massachuetts Institutes of Technology的美国专利4,485,097中，Bell描述了一种可用于假体制造中的骨等价物，它由成纤维细胞收缩的水合胶原点阵组成，并且含有去矿质骨粉。当该假体结构也为水合胶原凝胶时，其本身的强度小。专利权所有人提到使用合成筛网以支承水合胶原点阵，以进行处理。然而，没有指出该材料的临床用途或其总物理强度的测定。Reis等人在美国专利4,623,553中描述了一种骨替代本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.成骨组合物，包含去矿质骨和至少一种含钙或其它矿物的盐。2.权利要求1的组合物，其中所述去矿质骨为部分去矿质骨。3.权利要求1的组合物，其中所述去矿质骨为冻干去矿质骨同种移植物。4.权利要求1的组合物，其中所述去矿质骨为海绵、颗粒、粉末、羊毛状物膜或纤维的形式。5.权利要求4的组合物，其中所述组合物为海绵粉末、颗粒、羊毛状物、膜或纤维的形式。6.权利要求1的组合物，其中含钙或其它矿质的盐和去矿质骨存在的重量比例或重量比为大约0.0001-20％(重量)。7.权利要求6的组合物，其中重量比例或重量比为大约0.0010-10％。8.权利要求1的组合物，其中钙盐选自乙酸钙、柠檬酸钙、氯化钙、甲酸钙、甘油磷酸钙、乳酸钙、月桂酸钙、油酸钙、氧化钙、棕榈酸钙、水杨酸钙、硬脂酸钙、琥珀酸钙或硫酸钙。9.权利要求8的组合物，其中盐为氢氧化钙。10.权利要求9的组合物，其中在组合物中氢氧化钙盐和去矿质骨存在的重量比例或重量比为大约0.001-10％(重量)。11.权利要求1的组合物，其中所述组合物还包含一种选自维生素、氨基酸、抗生素、骨形态形成蛋白(BMP)或蛋白质、生长因子、重建胶原、明胶、血纤维蛋白、血蛋白或甘油的物质。12.生产成骨潜力增强的成骨植入物的方法，包括将至少一种可溶性钙盐或矿物盐吸收到去矿质骨中。13.权利要求12的方法，其中所述钙盐选自乙酸钙、柠檬酸钙、氯化钙、甲酸钙、甘油磷酸钙、乳酸钙、月桂酸钙、油酸钙、氧化钙、棕榈酸钙、水杨酸钙、硬脂酸钙、琥珀酸钙或硫酸钙。14.通过应用权利要求1的组合物来治疗骨缺损或牙周缺损的方法。15.可溶性钙溶液，将其用于去矿质骨基质时，使得骨生成过程增强。16.权利要求15的组合物，其中钙溶液包括氢氧化钙溶液。17.权利要求16的组合物，其中将可溶性钙溶液消毒。18.用去矿质骨基质增强骨诱导的方法，包括将可溶性钙盐用于去矿质骨基质。19.在硬组织缺损或软组织缺损中诱导骨的方法，包括植入包含去矿质骨和可溶性钙盐的组合物。20.成骨组合物，包含大约60-95％(重量)或大约60-90％(重量)的去矿质骨。21.权利要求20的组合物，其中所述去矿质骨为部分去矿质骨。22.权利要求20的组合物，其中所述去矿质骨为冻干去矿质骨同种移植物。23.权利要求20的组合物，其中所述去矿质骨为海绵、颗粒、粉末、羊毛状物膜...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·R·杰弗里斯，
申请(专利权)人：基因科学再生实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：