高粘度液体受控输送体系制造技术

一种用于生物活性物质受控释放的组合物，包括： （ａ）非聚合的、不溶于水的液体载体材料，该载体材料在３７℃下的粘度至少为５，０００厘泊，在周围条件或生理条件下完全不结晶；和 （ｂ）生物活性物质。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可用于输送物质和其他应用领域的高粘度液体组合物，包括用于组织保护层和防止粘连。
技术介绍
人们在生物活性化合物的可生物降解受控释放体系领域进行了广泛的研究。可生物降解基体对药物的输送很有用，因为它们可使得不必除去用药后的器件。最普通的输送药物的基体材料是聚合物。自从Kikarmi等人在1966年报导了聚乳酸的合成及生物降解能力[“聚乳酸用于外科植入手术”，外科丛刊(“Polylactic acid for surgicai implants”，Arch.Surg.)，93839]以来，可生物降解聚合物领域迅速发展。报导可用作输送器件的基体材料的其他聚合物实例包括聚酐类、聚酯类，例如聚乙交酯和聚丙交酯-共-乙交酯、聚氨基酸类，例如多熔素、聚环氧乙烷的聚合物和共聚物、丙烯酸封端的聚环氧乙烷、聚酰胺类、聚氨酯类、聚原酸酯类、聚丙烯腈类和聚膦嗪类。参阅例如美国专利Nos.4,891,225和4,906,474[兰格(Langer)](聚酐类)、4,767,628[亨钦森(Hutchinson)](聚丙交酯，聚丙交酯-共-乙交酯酸)和4,530,840[泰斯(Tice)等](聚丙交酯、聚乙交酯及共聚物)。源于生物的可降解材料是众所周知的，例如交联明胶。透明质酸经交联已用作生物医学领域的可降解溶胀聚合物[美国专利4,957,744，迪拉瓦勒(Della Valle)等；1991][“聚合生物材料表面改性用于减少血栓形成”，聚合材料科学工程(“Surface modification of polymeric biomaterials forreduced thrombogenicity”，Polym.Mater.Sci.Eng.)，62731-735]。可生物降解的水凝胶也被开发作为诸如激素、酶、抗生素、抗肿瘤制剂和细胞悬浮液之类生物活性物质的载体，用于药物的受控输送。被载带物质的功能特性的暂存以及这些物质向局部组织或系统循环的受控释放业已实现。参阅例如美国专利No.5,149,543[科恩(Cohen)]。适当选择水凝胶大链节可制备渗透性、孔径和降解度适合于外科手术、医学诊断和治疗等各种应用领域的薄膜。许多分散体系正普遍用作、或探索用作一些物质的载体，特别是生物活性化合物的载体。用于医药和化妆品制剂的分散体系可分为悬浮液或乳液。悬浮液的定义是用悬浮剂分散在液体介质中的粒度为几纳米-几百微米的固体微粒。固体微粒包括微球、微囊和超微球。乳液的定义是由乳化剂例如表面活性剂和类脂化合物的界面薄膜固定的一种液体在另一种液体中的分散体。乳液制剂包括油包水乳液和水包油乳液、复合乳液、微乳液、微滴液和脂质体。如海恩斯(Haynes)发表的美国专利Nos.4,622,219和4,725,442所述，微滴是单层磷脂泡囊，它由球形类脂层和其中的油相组成。脂质体是由不溶于水的极性类脂化合物与水溶液混合配制的磷脂泡囊。由不溶性类脂化合物在水中混合所产生的不适宜的熵引起包裹有水溶液的集中而紧密的磷脂薄膜高度有序地组合。邓恩(Dunn)等人发表的美国专利No.4,938,763公开了原位形成植入物的方法，包括将不活泼的不溶于水的热塑性聚合物溶解在生物适合的水溶性溶剂中，形成液体，将该液体注入体内，使溶剂散逸，从而形成固体植入物。可通过注射将聚合物溶液注入体内。植入物可呈现其周围腔体的形状。在另一个实施方案中，植入物由不含溶剂的活性液体齐聚物形成，它通常添加有固化催化剂，在原位固化形成固体。虽然已评述了许多可用于物质受控输送的材料，但仍然需要提供用于物质受控输送的更为简单的低毒体系。例如，上述输送体系需要制备聚合物和加载聚合物基体、或水凝胶、或其他的配合物或易碎组合物。特别需要提供易于与被输送的物质构成配方，并易于施用的液基输送体系。因此，本专利技术的一个目的是提供输送物质的简单体系。本专利技术的另一个目的是提供易于与被输送的物质构成配方，并易于施用的液基输送体系。本专利技术的再一个目的是提供简单液基体系中物质的受控输送方法。专利技术概述本专利技术提供一种用于物质受控释放的组合物，包括(i)非聚合的、不溶于水的高粘度液体载体材料(HVLCM)，该载体材料在37℃下的粘度至少为5,000厘泊，在周围条件或生理条件下完全不结晶；和(ii)被输送的物质。在一个实施方案中，HVLCM与低粘度的溶于水或可与水溶合的溶剂，例如乙醇、二甲亚砜、乳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙二酯、glycofurol、氟利昂，例如三氯氟甲烷和二氯氟甲烷、二甲醚、丙烷、丁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、碳酸二乙酯、丁二醇、N-(β羟甲基)乳酰胺、diokolanes、以及其他酰胺、酯、醚、醇等混合，形成低粘度的液体载体材料(LVLCM)，在施用之前，该液体载体材料与被输送的物质混合。在一个优选实施方案中，LVLCM的粘度小于1000厘泊。在施用时，将上述组合物置于体内或敷于体表，溶剂从LVLCM中散逸或扩散出来，在原位形成可随时间延续释放被输送物质的高粘度植入物或组合物。通过适当选择溶剂和HVLCM，可使施用前和施用后组合物的粘度大不相同。在一个优选实施方案中，HVLCM可生物降解。在一个实施方案中，与HVLCM混合的物质是可用于人体诊治、兽类诊治、或可用于农业的生物活性物质。例如在农业领域，可将含有适当活性剂的组合物撒在地里，以控制杂草(例如敌草快)、昆虫(例如甲基对硫磷)或害虫。例如在兽类诊治方面，组合物可用来输送作为家畜助长剂的混合类固醇，或用来输送疫苗(例如用于猪的脱母体预防的小脱氧核糖核酸病毒疫苗)。在人体诊治方面，组合物可用来输送各种生物活性物质(下文将更详述)，或可含活性剂或不含活性剂使用，用于阻止外科手术粘连，或用于搭架、空隙填充，或定向组织的更新产物，例如牙周组织薄膜。在另一个实施例中，可将组合物注入肿瘤的供应动脉中，在其中形成高粘度植入物，阻止肿瘤的血液供应。在又一个实施例中，组合物可用作组织粘合剂，可用缝合线或不用缝合线。在再一个实施例中，组合物可用作伤口的不完全封闭保护层。可将组合物的体内植入物置于体内任何部位，包括软组织，例如肌肉或脂肪；硬组织，例如骨骼；腔体，包括，但不限于，牙周腔、口腔、阴道腔、直肠腔或鼻腔；或包囊，例如牙周包囊或眼盲管包囊。如上所述，组合物任选含有可改进其特性的添加剂。适宜添加剂的非限制性实例包括可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物、天然或合成的油类、碳水化合物或碳水化合物的衍生物、无机盐、BSA(牛血清清蛋白)、表面活性剂、以及有机化合物，例如糖类和有机盐类，例如柠檬酸钠。一般而言，与无添加剂的相同组合物对比，添加剂越不溶于水，即越亲脂，基质的释放速度就越慢。在一个实施方案中，要求采用可提高组合物的特性，例如强度或孔隙度的添加剂。在另一个实施方案中，采用HVLCM或LVLCM与添加剂混合，而不合被输送的基质。在又一个实施方案中，HVLCM/基质组合物包含在第二种载体材料中，以便储存、处理、输送、或改进该组合物的一种或一种以上的特性。第二种载体材料的非限制性实例为HVLCM所不溶的液体(形成乳液)、固体、凝胶制剂、以及可经皮肤输送的体系。基质在HVLCM中的溶解度应当较高，而在第二种载本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于生物活性物质受控释放的组合物，包括(a)非聚合的、不溶于水的液体载体材料，该载体材料在37℃下的粘度至少为5,000厘泊，在周围条件或生理条件下完全不结晶；和(b)生物活性物质。2.权利要求1的组合物，其中不溶于水的液体载体材料为蔗糖二乙酸酯六异丁酸酯。3.权利要求2的组合物，其中存在的不溶于水的液体载体材料的量为组合物总重量的约99.5％-约10％(重量)。4.权利要求3的组合物，其中存在的不溶于水的液体载体材料的量为组合物总重量的约99.5％-约0.20％(重量)。5.权利要求2的组合物，其中组合物还包括可溶解不溶于水的液体载体的溶剂。6.权利要求5的组合物，其中溶剂选自乙醇、二甲亚砜、乳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙二酯和glycofurol。7.权利要求5的组合物，其中存在的溶剂的量为组合物重量的约10-约50％(重量)。8.权利要求2的组合物，其中组合物还包括添加剂。9.权利要求8的组合物，其中添加剂选自可生物降解聚合物、不可生物降解聚合物、天然油类、合成油类、碳水化合物、碳水化合物的衍生物、无机盐、以及不活泼的有机化合物。10.权利要求8的组合物，其中存在的添加剂的量为组合物总重量的约1-约20％(重量)。11.权利要求2的组合物，其中生物活性物质选自药物、肽、蛋白质、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、多糖及其衍生物、肝素、合成的多肽或蛋白质、或连接在蛋白质上的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸或其碎片、核苷酸、核苷、低聚核苷酸、基因、类脂、激素和维生素。12.一种用于生物活性物质受控释放的乳液，包括(a)非聚合的、不溶于水的液体载体材料，该载体材料在37℃下的粘度至少为5,000厘泊，在周围条件或生理条件下完全不结晶；和(b)包含在水基载体中的生物活性物质。13.一种权利要求1的受控释放组合物的施用方法，包括将组合物以乳液或溶液的形式施用于主体。14.一种权利要求1的受控释放组合物的施用方法，包括通过注射将组合物施用于主体。15.一种权利要求1的受控释放组合物的施用方法，包括通过喷雾将组合物施用于主体。16.权利要求1的受控释放制剂，该制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·J·蒂普顿，R·J·霍尔，
申请(专利权)人：南方生物系统公司，
类型：发明
国别省市：