一种(E)-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯的生产方法技术

本发明专利技术涉及一种(E)-2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯的生产方法，其以1,2,4-三甲氧基苯为原料，经丙酰化反应、还原反应和脱水反应制得2,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯，其特点在于生产过程中各步原料均价廉易得，不使用有毒害的有机溶剂，后处理简便，生产过程中“三废”少，具有生产成本低、操作安全简便、反应收率高，产品纯度高等优点。

【技术实现步骤摘要】
,4,5-三甲氧基-1-丙烯基苯的生产方法
本专利技术属于有机合成领域，特别涉及一种合成2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯的新方法。
技术介绍
α-细辛脑(α-Asarone )，又名α -细辛醚，化学名为(Ε)_2，4，5_三甲氧基丙烯基苯，是中药石菖蒲的主要有效成分，具有消炎、止咳、化痰、平喘、镇静、抗惊厥、抗溃疡、 抗癌、解除平滑肌痉挛等多种药理活性，其能对抗组胺，乙酰胆碱，缓解支气管痉挛起到平喘作用，对咳嗽中枢也有较强的作用；还可引起分泌物增加，使脓痰变稀，易于咳出；它还可选择性地刺激体内β 2受体，使支气管平滑肌舒张且抑制内源性致病物质释放，改善循环障碍，故具有平喘、祛痰、止咳、消炎、镇静的作用，应用中无副作用。从植物中直接提取的 α-细辛脑极易混入黄梓醚等致癌物，而合成的α -细辛脑已确证不含黄梓醚。Mulzer J 等人(Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1983，22，628-629)采用立体选择性合成，利用底物2，4，5-三甲氧基苯基的强电子效应，通过El机理来立体合成 (E)-2, 4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，但是该工艺选用昂贵的苏型和赤型2-甲基-3-羟基-3-苯丙酸及苏型-2-苯基-3-羟基丁酸为原料，成本太高。中间体又很难制备且具有爆炸性，操作困难。王植材等人(有机化学，1990，10，350-352)采用格氏试剂乙基溴化镁与2，4，5_三甲氧基苯甲醛反应IOh生成2，4，5-三甲氧基苯基-1-丙醇，再用对甲苯磷酸回流他反式消除合成2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯。此反应的缺点在于格氏试剂合成麻烦，反应过程需无水操作，且中间体脱水制备总有顺式异构体生成且脱水反应不完全。Joshi B. P.等人(Tetrahedron. 2005，61，3075-3080)直接采用 2，4，5_三甲氧基-1-丙烯基苯异构体混合物，采用甲酸铵和10%的钯/碳在超声波中处理30分钟，得到加氢产物1-丙基_2，4，5-三甲氧基苯，再用氧化剂(DDQ)和催化量活性硅胶在室温和氮气保护下处理中间体12_14h后通过柱层析得到产物。虽然超声波能缩短反应时间，但是需要特殊的反应装置，限制该方法的推广。Poplawski J 等人(J. Med. Chem. 2000，43，3671-3676)报道了将 2，4，5-三甲氧基苯甲醛的四氢呋喃溶液加入到格氏试剂乙基溴化镁乙醚溶液中反应池，中间体 2,4, 5-三甲氧基苯基-1-丙醇用无水硫酸铜在干燥甲苯下回流脱水池，再用柱层析得到产物。其中第一步反应过程需无水操作，不宜放大生产，中间体用无水硫酸铜脱水虽然成本低，反应简单，但产物也要用柱层析提纯，不利于工业化生产。Diaz F 等人(Org. Prep. Proced. Int. 1991，23，133-138)报道了将 1，2，4-三甲氧基苯与丙酸酐在单质碘催化下，水浴温度70°C反应他，得到中间体2，4，5-三甲氧基苯基-1-丙酮，然后用硼氢化钠在室温下反应Ih还原成2，4，5-三甲氧基苯基-1-丙醇，再用醋酸钠和醋酸酐回流池得到目标产物。此路线偏长，脱水反应很难进行完全。Aharma A 等人(Bull. Chem. Soc. Jpn. 2004，77，2231-2235)将格氏试剂乙基溴化镁的乙醚溶液加入到2，4，5-三甲氧基苯甲醛的乙醚及甲苯混合溶液中室温下反应 12-14h，使用甲苯和乙醚的混合溶剂能降低成本和吸水性以及提高沸点，是工业大规模生产的关键，并且投料顺序改为将格氏试剂滴入底物能大幅提高产率，中间体与无水硅胶在 1，4- 二氧六环中微波反应3分钟，然后过柱、重结晶得产物微波反应使反应时间大幅缩短， 但特殊装置也限制了其应用，制备格氏试剂需无水操作，以及柱层析都不利于放大生产。公开号为0附511817六的中国专利技术专利报道了以2，4，5-三甲氧基苯甲醛、丙酐酸、 丙酸钠为原料，经乙烯化反应制得2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，经加碳酸钠中和，乙醚提取，减压蒸馏和重结晶后获得纯度可达98. 5%的α-细辛脑。该方法的不足之处在于工艺路线复杂，收率较低，此外，α-细辛脑的纯度还需进一步提高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的 (E)-2, 4, 5-三甲氧基-1-丙烯基苯的生产方法以降低成本，提高生产安全性，提高产品纯度和收率。为解决以上技术问题，本专利技术采取如下技术方案一种(E) -2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯的生产方法，以1，2，4-三甲氧基苯为原料，其特征在于所述生产方法包括如下步骤(1)、丙酰化反应使1，2，4-三甲氧基苯与丙酸酐在催化剂存在下和溶剂中，发生酰化反应生成2，4，5-三甲氧基苯丙酮，其中，所述催化剂为无水氯化锌、无水氯化铝、无水四氯化锡中的一种或多种的组合，所述溶剂为二苯醚、三氯氧磷、二氯甲烷、二氯乙烷、二硫化碳、三氯化磷、石油醚、乙醚、乙二醚、磷酸、甲醇中的一种或多种的组合，所述酰化反应的反应温度为15°C 90°C ；(2)、还原反应使步骤(1)所得2，4，5-三甲氧基苯丙酮在还原剂的存在下和溶剂中， 发生还原反应生成2，4，5-三甲氧基苯丙醇，其中，还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠及硼氢化钾中的一种或多种的组合，溶剂为乙醇、乙酸乙酯及四氢呋喃中的一种或多种的组合，还原反应在温度30°C 90°C下进行；(3)、脱水反应使步骤(2)所得2，4，5-三甲氧基苯丙醇在脱水剂的作用下发生脱水反应生成所述(E) -2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，其中，所述脱水剂为对甲苯磺酸、无水氯化钙、乙醚、硫酸氢钾、无水硫酸铜、20wt%硫酸溶液、无水乙酸钠、五氧化二磷及由无水硫酸铜与铜粉混配而成的脱水剂中的一种或多种的组合。步骤(1)中，所述的催化剂优选为无水氯化锌、无水氯化铝、无水四氯化锡中的二种混合而成的二元复合催化剂，其中又以无水氯化铝、无水氯化锌按照质量比8 10 :1组成的二元复合催化剂为最佳，该二元复合催化剂成本较低且催化效果好。步骤(3)中，所述脱水反应采用的脱水剂优选为90wt% 95wt%的无水硫酸铜与 5wt% 10wt%的铜粉的混合物和无水乙酸钠，这二种催化剂与其它催化剂相比，对于目标产品具有更好的选择性以及在后处理、成本等方面具有更多的优势。根据本专利技术，作为原料的1，2，4-三甲氧基苯可以市购获得或通过已知的各种方法制备得到。其中，优选通过如下步骤获得首先使对苯醌发生乙酰化反应获得1，2，4-三乙酰氧基苯，继而使1，2，4-三乙酰氧基苯在甲基化试剂和催化剂的存在下发生甲基化反权利要求1.一种(E)-2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯的生产方法，以1，2，4-三甲氧基苯为原料， 其特征在于所述生产方法包括如下步骤(1)、丙酰化反应使1，2，4-三甲氧基苯与丙酸酐在催化剂存在下和溶剂中，发生酰化反应生成2，4，5-三甲氧基苯丙酮，其中，所述催化剂为无水氯化锌、无水氯化铝、无水四氯化锡中的一种或多种的组合，所述溶剂为二苯醚、三氯氧磷、二氯甲烷、二氯乙烷、二硫化碳、三氯化磷、石油醚、乙醚、乙二醚、磷酸、甲醇中的一种或多种的组合，所述酰化反应的反应温度为15°C 90°C ；(2)、还原反应使步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种（Ｅ）－２，４，５－三甲氧基－１－丙烯基苯的生产方法，以１，２，４－三甲氧基苯为原料，其特征在于：所述生产方法包括如下步骤：（１）、丙酰化反应：使１，２，４－三甲氧基苯与丙酸酐在催化剂存在下和溶剂中，发生酰化反应生成２，４，５－三甲氧基苯丙酮，其中，所述催化剂为无水氯化锌、无水氯化铝、无水四氯化锡中的一种或多种的组合，所述溶剂为二苯醚、三氯氧磷、二氯甲烷、二氯乙烷、二硫化碳、三氯化磷、石油醚、乙醚、乙二醚、磷酸、甲醇中的一种或多种的组合，所述酰化反应的反应温度为１５℃～９０℃；（２）、还原反应：使步骤（１）所得２，４，５－三甲氧基苯丙酮在还原剂的存在下和溶剂中，发生还原反应生成２，４，５－三甲氧基苯丙醇，其中，还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠及硼氢化钾中的一种或多种的组合，溶剂为乙醇、乙酸乙酯及四氢呋喃中的一种或多种的组合，还原反应在温度３０℃～９０℃下进行；（３）、脱水反应：使步骤（２）所得２，４，５－三甲氧基苯丙醇在脱水剂的作用下发生脱水反应生成所述（Ｅ）－２，４，５－三甲氧基－１－丙烯基苯，其中，所述脱水剂为对甲苯磺酸、无水氯化钙、乙醚、硫酸氢钾、无水硫酸铜、２０ｗｔ％硫酸溶液、无水乙酸钠、五氧化二磷及由无水硫酸铜与铜粉混配而成的脱水剂中的一种或多种的组合。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陆超，杨盟，陈海军，叶家海，
申请(专利权)人：陆超，
类型：发明
国别省市：32