一种药物制剂，包括： 组分 ％ｗｔ／ｖｏｌ 霉酚酸２－（４－吗啉代）乙酯或霉酚酸 ７．５－３０．０ 悬浮剂／增稠剂 ０．１－３．０ 润湿剂 ０－０．５ 甜味剂 ３０．０－７０．０ 调味剂 ０．１－２．０ 提味剂／校味剂 ０－１．０ 缓冲剂使ｐＨ至５．０－７．０ ０．５－１．５ 抗微生物剂 ０－１．０ 色素 ０－０．０１ 纯水 ｐ．ｓ．至１００ 作为适于口服给药的液体悬浮剂。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯和霉酚酸，特别是它们的改进制剂以及高剂量口服悬浮剂。本专利技术还涉及该制剂的制备方法。与本专利技术相关的
技术介绍
霉酚酸(“MPA”)具有如下结构，它最初被描述为弱活性抗生素，是在青霉菌(Penicillium brevi-compactum)的发酵培养基中发现的。 霉酚酸最近已有许多论述，说MPA和具有如下结构的某些相关化合物如霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯(MPA的吗啉代乙酯)具有优越的治疗性质，例如，如作为免疫抑制药物。 参见美国专利3,880,995；4,727,069；4,735,935和4,786,637(在此通过引述全部合并于本文)。尽管霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯的口服生物药效率性质已有改进，但它和MPA每天需要的剂量在2.0到多至3.5或4.0克量级(例如，在美国专利3,880,995中所述的，MPA每日剂量甚至达到5.0克)，这取决于患者和需要治疗的疾病情况。使用在标准尺寸1胶囊(0.48cc容积)中含有250mg的常规剂量制剂，每天需要3.0克的病人每天要服用12粒胶囊，这引起对其是否方便于患者的思考。粗分散剂，如口服悬浮剂，即某些细小的、分开的不可溶物质悬浮于液体介质中。例如，在Ramington的Pharmaceutical Science(第15版，第22和83章，1975年)中所述那些，和Physicians’DeskReference(第46版，Medical Economics Date，1992年)中的具体产品。众所周知，口服悬浮剂便于给药，例如给小孩和老人给药，但不适于达到高剂量制剂的目的给药。某些“现配”的悬浮载体如Ora-PlusTM与Ora-SweetTM(二者均得自Minneapolis的PaddockLaboratories，Inc.，MN)的结合可满足临场化合的需要，但它们对于任何特殊活性剂的适应性必须根据实际情况决定。此外，这些载体被认为不具备长期的稳定性，因此，它们只能短期使用。霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯口服悬浮剂已经公开在如美国专利4,753,935中(见实施例7)中，但是以相对低的剂量即100mL中1克活性化合物的剂量使用。虽然，这些悬浮剂是有作用的，但它们与前述低剂量胶囊制剂一样，招致了人们对其是否方便于患者的思考。一直存在着提供MPA和霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯的高剂量口服制剂的需要，特别是从需要以相对高的每日剂量给药的观点来看更是如此。专利技术概述本专利技术涉及高剂量霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯或霉酚酸口服悬浮剂及其制备方法。一方面，本专利技术涉及具有下列组分的高剂量口服悬浮剂。组分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯或霉酚酸7.5-30.0悬浮剂/增稠剂 0.1-3.0润湿剂0.0-0.5甜味剂30.0-70.0调味剂 0.1-2.0提味剂/校味剂 0.0-1.0缓冲剂使pH至5.0-7.0 0.5-1.5抗微生物剂 0.0-10.0色素0.0-0.01纯水q.s.至100在目前优选的方案中，本专利技术涉及具有下列组分的高剂量霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯口服悬浮剂。组分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯20羟基丙基甲基纤维素0.25微晶纤维素0.25黄原胶0.1山梨醇，70％溶液 30-50Lycasin(麦芽糖醇糖浆) 10-30蔗糖 0-10果糖 0-10阿斯巴特 0-0.5卵磷脂0-0.1柠檬酸0.02-0.25磷酸二钠 0.19-0.67羟基苯甲酸甲酯0-0.18羟基苯甲酸丙酯0-0.02调味剂(选自葡萄(任意与茴香混合)，樱桃，草莓或薄荷) 0.3-1.0Magnasweet 0-1色素(选自红28，红40，蓝1，蓝2或绿3) 0.005纯水 q.s.至100在目前另一个优选的方案中，本专利技术涉及具有下列组分的高剂量霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯口服悬浮剂。组分 ％wt/vol霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯 20微晶纤维素 0.25黄原胶 0.1山梨醇，70％溶液30-50Lycasin(麦芽糖醇糖浆) 10-30蔗糖0-10果糖0-10阿斯巴特0-0.5卵磷脂 0-0.5柠檬酸 0.02-0.25磷酸二钠0.19-0.8羟基苯甲酸甲酯 0-0.18羟基苯甲酸丙酯 0-0.02调味剂(选自葡萄(任意与茴香混合)，樱 0.1-3.0桃，草莓，薄荷，橙，浆果或混合水果)Magnasweet 0-1色素(选自红28，红40，红#3，黄#6， 0.005蓝1，蓝2或绿3)纯水 q.s.至100另一方面，本专利技术涉及将霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯干颗粒制剂加水冲释，得到具有下列组分的高剂量口服悬浮剂。组分mg/mL*霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯或霉酚酸 75-300悬浮剂/增稠剂 1-30润湿剂 0-10甜味剂 1-1200调味剂 0.1-100提味剂/校味剂 0-50抗微生物剂 0-10色素 0-2(*加水冲释后的浓度)目前优选的方案，本专利技术涉及将霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯干颗粒制剂加水冲释，得到具有下列组分的高剂量口服悬浮剂。组分 mg/mL*霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯200黄原胶1-1.5胶状二氧化硅 5-10山梨醇0-550阿斯巴特 0-3大豆卵磷脂1-2羟基苯甲酸甲酯钠 0-10调味剂(选自葡萄(任意与茴香混合)，樱 0.1-3.0桃，草莓，薄荷，橙，浆果或混合水果)色素(选自红色，蓝色和/或黄色以弥补调味0.01-0.1剂)(*水冲释后的浓度)本专利技术的详细描述定义和一般参数下列定义是为了说明和定义这里用来描述本专利技术各术语的意思和范围。对于用于本专利技术制剂中的活性剂“霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯”是要包括其药物上可接受的盐。术语“有效量”意思是足够对需要治疗的病状进行治疗的剂量。它取决于患者，疾病和要达到的治疗效果。术语“％wt/vol”或“百分比重量/体积”指赋形剂和/或药物在最终悬浮剂体积(毫升)中的重量(克)。悬浮剂和/或药物的量用液体产物的全部最终体积的百分比表示。制作参数术语“q.s.”意思是添加足够的量以达到所述功能，例如，使溶液达到所需的体积(即100％)。除非特殊说明，这里所述过程均在大气压和5-100℃(优选10-50℃；最优选在“室内”或“环境”温度如20℃)下进行。除非另有解释，此处所说组合物百分比，时间和条件都是近似值，例如，用约1至约10小时(优选约5小时)，在约大气压和约5℃至约100℃(优选约10℃至约50℃；最优选约20℃)下，添加约10％wt/vol。实施例中所用参数都将是具体的，而非近似的。原料霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯可根据前边已通过引述合并于本文的美国专利4,753,935所述来制备。根据通过引述合并于此的美国专利5,247,083所述制备霉酚酸2-(4-吗啉代)乙酯是目前优选的。霉酚酸是商品化的，例如，可以从Sigma Chemical Company，St.Louis，Mo购买。各种赋形剂的来源在下面告知，例如，当原料不是常用的或优选特殊来源的产品时。用于本专利技术制剂的悬浮剂和/或增稠剂包括，例如，羟基丙基甲基纤维素(优选USP羟基丙基甲基纤维素2本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：黛布拉·M·李德盖特，丽华·王凯丝勒，宾杜·乔希，塞依·G·海吉，里奥·顾，
申请(专利权)人：辛泰克斯美国公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。