唑泊司他-水合物的多晶型物制造技术

本发明专利技术涉及唑泊司他一水合物及其多晶型物。本发明专利技术还涉及制备唑泊司他一水合物及其多晶型物的方法以及制备无水唑泊司他的方法。本发明专利技术还涉及含有唑泊司他一水合物的组合物以及使用唑泊司他一水合物及其组合物治疗糖尿病并发症如糖尿病性白内障、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、降低血脂水平或血尿酸水平的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及唑泊司他(zopolrestat)一水合物、其多晶型物以及所述多晶型物的制备方法。本专利技术还涉及使用所述多晶型物制备无水唑泊司他的方法、含有该多晶型物的组合物以及使用该多晶型物和含有该多晶型物的组合物治疗、预防或逆转由糖尿病所引起的并发症的方法。唑泊司他，也称为3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基-1-酞嗪乙酸，为式I的化合物 US 4,939,140公开了唑泊司他及其抑制醛糖还原酶的用途，特别是用于治疗由糖尿病所引起的并发症如糖尿病性白内障、视网膜病和神经病的用途。随后又公开了唑泊司他用于降低血脂水平(US5,391,551)和降低血尿酸水平(US 5,064,830)的用途。本专利技术提供了唑泊司他一水合物的多晶型物及其制备方法。利用该唑泊司他一水合物的多晶型物可以使过滤步骤更快并且使唑泊司他一水合物的生产周期得到改善。本专利技术还提供了具有下表1所列的特征性X-射线粉末衍射图型的多晶型物。本专利技术还提供制备多晶型物的方法，以下称为“方法A和B”。方法A包括(a)将3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸乙酯(以下称为唑泊司他乙酯)与氢氧化钠水溶液在反应惰性的极性溶剂中反应生成含有3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸钠的第一种溶液；(b)将所述第一种溶液调至pH约7.5-约8.5，形成含有3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸钠的第二种溶液；(c)向所述第二种溶液中加入适宜的水溶性溶剂，形成含有3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸钠的第三种溶液；和(d)将所述第三种溶液用无机强酸如浓盐酸水溶液调至pH约1.5-约2.5，形成所述的多晶型物的溶液。方法A中，特别优选的方法还包括随后过滤所述多晶型物的所述溶液得到固体3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸一水合物的步骤。在上一段落所描述的方法中，更特别优选的方法包括其中步骤(c)中所述的适宜的水溶性溶剂是乙酸乙酯、(C1-C6)链烷醇或四氢呋喃的方法。方法B包括(a)将无水的3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸(以下称为无水唑泊司他)与氢氧化钠水溶液在反应惰性的极性溶剂中反应生成含有3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸钠的第一种溶液；(b)将所述第一种溶液调至pH约7.5-约8.5，形成含有3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸钠的第二种溶液；(c)向所述第二种溶液中加入适宜的水溶性溶剂，形成含有3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸钠(以下称为“唑泊司他钠羧酸盐”)的第三种溶液；然后(d)将所述第三种溶液用无机强酸如浓盐酸水溶液调至pH约1.5-约2.5，形成所述的多晶型物的溶液。方法B中，特别优选的方法还包括随后过滤所述多晶型物的所述溶液得到固体3，4-二氢-4-氧代-3-((5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基)甲基)-1-酞嗪乙酸一水合物的步骤。在上一段落所描述的方法中，更特别优选的方法包括其中步骤(c)中所述的适宜的水溶性溶剂是乙酸乙酯、(C1-C6)链烷醇或四氢呋喃的方法。本专利技术还提供了制备无水唑泊司他的方法，该方法包括，将唑泊司他一水合物多晶型物用水溶性溶剂和水的混合物重结晶。优选的水溶性溶剂包括乙酸乙酯、(C1-C6)链烷醇或四氢呋喃。特别优选乙酸乙酯与水的比例为1∶4至1∶12；(C1-C6)链烷醇与水的比例为1∶0.85至1∶1.15；四氢呋喃与水的比例为1∶0.85至1∶1.15。本专利技术还提供了制备无水唑泊司他的方法，该方法包括将唑泊司他一水合物多晶型物干燥，干燥前可以任选地将多晶型物在水中加热。此外，本专利技术还提供了在需要治疗糖尿病性心肌病的人类患者中治疗所述疾病的方法，该方法包括，向所述患者施用治疗有效量的唑泊司他一水合物；减轻由于局部缺血所引起的非心脏组织损伤的方法，该方法包括，向需要所述治疗的哺乳动物施用可以有效减轻非心脏组织局部缺血性损伤的量的唑泊司他一水合物；在需要降低血尿酸水平的哺乳动物中降低血尿酸水平方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用降低血尿酸水平量的唑泊司他一水合物；降低人血脂水平的方法，包括向需要所述治疗的患者施用有效量的唑泊司他一水合物；在糖尿病患者中抑制醛糖还原酶活性的方法，该方法包括，向所述糖尿病患者施用有效量的唑泊司他一水合物；通过直接作用于心肌治疗或预防哺乳动物绞痛性疼痛的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用治疗有效量的唑泊司他一水合物；在哺乳动物中预防由心肌缺血引起的心脏损伤的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用治疗有效量的唑泊司他一水合物；以及在需要治疗糖尿病性肾病的哺乳动物中治疗所述疾病的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用治疗有效量的唑泊司他一水合物。本专利技术还涉及含有唑泊司他一水合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。本专利技术还涉及用于抑制醛糖还原酶的药物组合物，该组合物含有唑泊司他一水合物和可药用载体或稀释剂。本专利技术还涉及用于治疗、预防或逆转由糖尿病所引起的并发症的药物组合物，该组合物含有唑泊司他一水合物和可药用载体或稀释剂。在说明书和权利要求书中，术语“多晶型物”是指其中的物质呈现不同形式的物质形式，优选在溶液中。在本说明书中，术语“C1-C6链烷醇”是指含有直链或支链烷基的C1-C6烷基-OH，例如(但不限于)甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇或正己醇。在本说明书中，术语“室温”是指约25℃。在本说明书中，“反应惰性溶剂”是指不会以影响所需产物收率的方式与原料、试剂、中间体或产物相互作用的溶剂或溶剂混合物。唑泊司他一水合物可以通过如下方法制备。根据本专利技术的方法A(a)，唑泊司他钠羧酸盐可以通过一种包括将唑泊司他乙酯在反应惰性的极性溶剂中形成浆液然后与氢氧化钠水溶液反应的方法制得。适宜的反应惰性极性溶剂可以是C1-C6链烷醇或四氢呋喃(THF)，优选乙醇。浆液的形成可以在10℃-60℃的温度下进行，优选室温。将得到的浆液加入到氢氧化钠水溶液中形成反应混合物，该反应混合物在10℃-60℃、优选30℃-40℃的温度下搅拌约30分钟至12小时，优选2-4小时。所形成的唑泊司他钠羧酸盐可以任选地根据本领域技术人员熟知的方法过滤。或者，可以通过本专利技术的方法B(a)制得唑泊司他钠羧酸盐。根据方法B(a)，将无水唑泊司他与氢氧化钠水溶液在反应惰性的极性溶剂如C1-C6链烷醇或THF中反应。优选的反应惰性的极性溶剂是乙醇。反应惰性的极性溶剂与水的体积比为6∶1-0.5∶1。优选的体积比是1∶1。反应在10℃-60℃、优选室温下，在约10-约14的pH范围内、优选约pH11下进行约30分钟至12小时。唑泊司他钠羧酸盐可以根据本领域技术人员熟知的方法分离。将方法A(a)或B(a)制得的唑泊司他钠羧酸盐溶液用酸处理将溶液的pH调至约本文档来自技高网...

【技术保护点】
３，４－二氢－４－氧代－３－（（５－三氟甲基）－２－苯并噻唑基）甲基）－１－酞嗪乙酸一水合物的多晶型物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JF拉姆伯特，T诺里斯，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]