一种用于治疗胃泌素依赖性肿瘤的组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗胃泌素依赖性肿瘤的联合疗法。该方法包括对患者免疫接种抗胃泌素（１７）免疫原性组合物并联合给予化疗剂如５－氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抑制(肿瘤)生长的肿瘤治疗方法，系通过免疫中和生长刺激肽类激素，并联合应用5-氟尿嘧啶衍生物和甲酰四氢叶酸的化疗。
技术介绍
胃泌素是一种肽类激素，以两种成熟形式存在三十四胃泌素(G34)和十七胃泌素(G17)，由位于胃窦(stomach antrum)部的特异性细胞，G细胞合成和分泌。在产胃泌素的细胞中，这些胃泌素激素是从含有信号肽的称为“前胃泌素(preprogastrin)”的正常前体分子翻译后加工形成的。信号肽(“前”序列)在细胞的内质网中被除去，产生“前胃泌素”肽，在分泌进入血流前，该肽在细胞中被进一步加工，产生成熟的胃泌素G34和G17(Dickinson 1991)。(用于参考的本文引用的全部文献在权利要求书前的参考文献栏中列出)。两种成熟形式G34和G17，在它们的羧基端被酰胺化(-NH2)。在人体内，发现了由该前体分子经不同加工产生的G17的多种形式，每种形式具有不同的生物活性(Dickinson，1995和Ciccotosto等人，1995)。在胃泌素的翻译后加工中，它是“成熟”的羧基酰胺化形式，可通过该肽的羧基端结合于特异性细胞受体(称为CCK-B/胃泌素受体)(Kopin等人，1992)。胃泌素激素被分泌到循环血液中，并结合于胃里的特异性细胞，称为肠嗜铬样(ELC)(enterochromaffin-like)细胞和壁细胞，这些细胞间接或直接影响胃的酸分泌。过去，一直认为这两种胃泌素激素与刺激胃酸的分泌相关。近年，累积的证据显示，胃泌素还作为肠胃道的营养因素起作用(Johnson，L.1997)，并且促进肠胃癌的生长(Watson等人，1989,Dickinson,C.J,1995)，以及非肠胃癌，包括小细胞性肺癌(Rehfeld等人，1989)的生长。一些肿瘤类型，包括结肠直肠、胃、胰和肝细胞腺癌在它们的质膜上拥有CCK-B/胃泌素受体，且这些肿瘤细胞对胃泌素的反应是强力细胞增殖(Rehfeld,J.F,1972,Upp等人，1989和Watson等人，1993)。在结肠直肠癌患者中血浆总胃泌素水平升高，而且，特别是在许多使用胃泌素抗血清的结肠直肠肿瘤中已测到该激素前体前胃泌素量的增加(Ciccotosto等人，1995)。最近，发现许多癌细胞也分泌胃泌素，从而影响了自主增殖途径(Van-Solinge等人，1993,Nemeth等人，1993和Seva等人，1994)。肽类激素G17和G34结合于正常细胞胞膜上的CCK-B/胃泌素受体。然而，已发现G17刺激胃泌素依赖性癌细胞的生长，而G34不能。特别是，血清相关的G17能够在肿瘤细胞中以CCK-B/胃泌素受体介导的内分泌方式，刺激结肠直肠肿瘤的生长(Watson等人，1993)。G17与其它种类的胃泌素激素相比，由于对肿瘤细胞上CCK-B/胃泌素受体亲和力可能增加，特别涉及到刺激结肠直肠腺癌的生长(Rehfeld,1972和1993)。已发现CCK-B/胃泌素受体以高亲和力形式表达于56.7％人原代结肠直肠肿瘤上(Upp等人，1989)。许多研究显示，除了能够对外源性内分泌胃泌素起反应外，人的胃和结肠直肠肿瘤还产生胃泌素和它的前体(Ciccotosto等人，1995,Finley等人，1993,Kochman等人，1992,Nemeth等人，1993,Van Solinge等人，1993)，从而影响自分泌生长刺激途径。肿瘤细胞的胃泌素产生不同于内分泌G细胞。具体地说，这些肿瘤细胞含有高比例的前体前胃泌素和较低浓度的成熟肽。推测这一异常的比例是由于胃泌素固有失调性释放的联合肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶的活性受限造成的(Ciccotosto等人，1995,Kelly,1985)。非调节性释放的胃泌素将导致不同分子形式的该激素的异常产生和分泌。具体地说，结肠癌细胞不能有效加工前胃泌素，导致较少的前体胃泌素转变为成熟肽，由此产生了大部分不完整或畸变的胃泌素(Dickinson,1993和Rehfeld等人，1993)。另外，结肠直肠肿瘤中胃泌素水平的增加部分是由于结肠直肠肿瘤细胞中胃泌素基因的异常表达造成的(Hoosein等人，1990,Baldwin等人，1992和Finley等人，1993)。已在这些细胞中鉴定到类胃泌素肽(Hoosein等人，1988,Watson等人，1991和Finley等人，1993)，并证明为前体胃泌素(Van-Solinge等人，1993和Nemeth等人，1993)。在一些结肠直肠癌中存在酰胺化的G17(G17-NH2)，证明一些肿瘤保留了只在分泌性颗粒中发生的胃泌素酰胺化那样的完整的加工途径(Varro等人，1994)。由于结肠直肠细胞系的基础生长显示可被抗胃泌素抗体抑制，内源性产生的胃泌素也可作为自分泌生长因子(Hoosein等人，1988)。这在第二个研究中得到证实，即用Northern印迹分析在同一细胞系中显示有胃泌素mRNA，且放射免疫试验显示细胞培养上清液中有胃泌素样免疫反应性(Hoosein等人，1990)。胃泌素肽也起旁分泌作用(Watson等人，1991b)，这在显示恶性结肠直肠粘膜细胞亚群中胃泌素免疫反应性更显著的实验(Finley等人，1993)中得到了证实。当G17结合于它的受体时，形成了一个G17/受体复合体，它通过调节细胞功能的第二信使方式刺激了细胞生长(Ullrich等人，1990)。G17结合于CCK-B/胃泌素受体导致触发了对磷脂酰肌醇的破坏；蛋白激酶C的激活，从而增加了胞内钙离子的浓度；和通过促分裂原活化的蛋白激酶诱导了c-fos和c-jun原癌基因，显示于对细胞增殖的调节(Tadisco等人，1995)。另外，已将结合于CCK-B/胃泌素受体的胃泌素与随后的酪氨酸激酶造成的磷酸化增加相关联，该酪氨酸激酶pp125FADK(粘着斑激酶)在传递促分裂信号中也起作用(Tanaguchi等人，1994)。由于近年来在存活率上只得到了很小的改进，结肠直肠癌仍是难以治疗的可怕疾病。手术是原发病的有效治疗手段，但对经常存在的残留潜在病灶是无效的。通常向直肠癌患者推荐手术后的放射治疗，来减少疾病复发的风险。晚期直肠癌患者，手术后最有效的传统治疗是用5-氟尿嘧啶(5-FU)作的化疗。然而已表明，5-FU治疗对患者只有有限的益处，因为5-FU有高毒性且治疗费用高，并且无论是单独使用还是与其它细胞毒类药物联用，5-FU都不能明显延长存活。在大多数情况下，潜伏的或不宜手术的结肠直肠肿瘤对化疗或放疗的反应不是很好，故需要新的治疗手段来补充现有的方案。最近，一些研究显示用5-FU和甲酰四氢叶酸的辅佐性联合化疗在晚期结肠直肠癌患者中改善了5-FU的效果。甲酰四氢叶酸是叶酸的衍生物，也称为亚叶酸、噬橙菌因子或5-甲酰-5,6,7,8-四氢叶酸。研究显示对杜克(Duke)阶段C的患者，5-FU/甲酰四氢叶酸的联合治疗可以减少10-15％的死亡率(Moertel,1994)。对相同的患者组，用5-FU/甲酰四氢叶酸进行静脉内和腹腔内联合治疗结果没有明显的病愈存活和总体存活优势点的倾向(Scheithauer等人，1995)。在晚期疾病中，相同的药物联合可导致存活优点本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患者肿瘤的方法，其特征在于，包括：免疫中和肿瘤生长因子和给予患者有效剂量的一种或多种化疗剂。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：PC赫法斯，S格兰姆斯，SL卡尔，SA沃森，D米凯利，
申请(专利权)人：埃弗顿有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]