三亚螨（amitraz）组合物制造技术

本发明专利技术提供一种稳定的组合物，其包含：不含羟基的溶剂混合物，该溶剂混合物包含Ｎ，Ｎ－二乙基－间－甲苯甲酰胺和γ－己内酯，视情况含有二甲基亚砜、桉油醇和乙酸１－甲氧基－２－丙酯；和有效量的三亚螨（ａｍｉｔｒａｚ）和至少一种另外的杀寄生虫化合物（例如Ｒ－２８１５３）中的每一者。所述组合物容许在单次施用中使用高浓度的杀寄生虫剂混合物，且可用于治疗和控制恒温动物的寄生虫感染和侵害。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及三亚螨组合物，更具体而言，涉及存于不含羟基的溶剂混合物中的三亚螨组合物、使用它们的方法及制备它们的制法。
技术介绍
三亚螨为一颇有价值的兽药产品，可有效抑制对其它化学类杀螨剂具有抗性的多种系的蜱。其亦在毛发及羊毛上具有充分的存留性以控制寄生蜱的所有阶段。三亚螨独特的驱除作用可致使蜱自宿主动物快速移开口器并脱落。在农业及家用动物的饲养、繁殖及圈养中高度需要与有效的杀体外或体内寄生虫防治结合的有效的蜱防治。不幸的是，三亚螨在具有活性羟基的溶剂(例如醇类、二醇类、水及诸如此类)的存在下具有化学不稳定性。此特性已经限制了包含三亚螨的兽药组合物、且尤其那些包含三亚螨及至少一另外的杀寄生虫剂的兽药组合物的发展，此可归因于三亚螨在包含羟基的溶剂中的不溶性与许多杀寄生虫剂在不含羟基的溶剂中的不溶性两者的结合。 用于随动物使用的含三亚螨组合物的调配物面临的另一复杂情况是当施用给动物时该调配物的外观可接受性及无刺激性。显然，一可接受调配物必须可十分容易施用、在一合理的时段内变干而不会损害动物的外观、对动物的皮毛系温和的、对动物的皮肤无刺激性且经过动物的正常活动(例如与阳光及水接触)后可保持其对于动物的有效性。其必须能以一足够小的体积施用给动物，以使其施用可避免该动物舔施用区域。最期望的是，该组合物可在一应具有至少一充足活性期程的调配物中提供该等活性成份，以便避免频繁重复施用的需要。 因此，本专利技术的一目标为，提供一局部的、杀寄生虫兽药组合物，该兽药组合物包含三亚螨、及至少一另外的杀寄生虫化合物，其是稳定的，且其容许具有足够高浓度的各活性成份。 本专利技术的另一目标为，提供一种施用间隔至少为一个月的组合物。 本专利技术的另一目标为，提供一种预防、治疗及控制动物(尤其恒温动物)体外寄生虫感染或侵害的方法。 本专利技术另一特征为，所提供组合物可在一延长的时期内提供改良的对广谱寄生虫的效力。 本专利技术其他目标及特征可自下文给出的详细阐述中明确地加以了解。
技术实现思路
本专利技术提供一包含有效量的三亚螨及至少一另外的存于不含羟基的溶剂混合物(包含N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺及γ-己内酯)中的杀寄生虫化合物的组合物。在一较佳组合物中，该不含羟基的溶剂混合物另外包含二甲基亚砜；桉油醇；及乙酸1-甲氧基-2-丙酯。 亦提供治疗及控制寄生虫感染及侵害的方法及一用于制备局部兽药杀寄生虫组合物。 附图说明 具体实施例方式 许多局部兽药组合物需要相对高浓度的活性成份以确保对宿主动物的有效及长期保护，并以足够小的体积投与以避免组合物因流掉或动物舔而损失。此类组合物的典型“滴剂”施用至动物颈根部可有助于使所施用组合物不易被动物除去，但此需要施用相对较小的体积。经常利用包含活性羟基的高极性溶剂(例如水、醇、二醇或诸如此类)来制备此类组合物，这是因为其具有与动物皮肤、兽皮及/或毛发的相容性及其具有可溶解相对较高浓度活性剂的能力。因三亚螨具有抗多种蜱(包括对其他杀寄生虫活性剂具有抗性的蜱)的有效性和持续的活性，业内十分需要包含三亚螨作为活性成份之一的局部兽药组合物。此前，包含三亚螨和另外的杀寄生虫化合物的兽药组合物一直受到三亚螨在含羟基溶剂的存在下具有不稳定性的限制。 令人惊奇地，当前已经发现，通过采用N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺与γ-己内酯的不含羟基的溶剂组合(视情况与二甲基亚砜、桉油醇、及乙酸1-甲氧基-2-丙酯进一步组合)作为载剂，可将三亚螨与至少一种另外的杀寄生虫化合物调配于稳定的局部非刺激性组合物中。因此，本专利技术提供一种局部兽药杀寄生虫组合物，其包含含N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺和γ-己内酯、视情况含有二甲基亚砜、桉油醇和乙酸1-甲氧基-2-丙酯的不含羟基的溶剂混合物；和有效量的三亚螨和至少一种另外的杀寄生虫化合物中的每一者。 适用于本专利技术组合物的溶剂混合物包括那些不含羟基的溶剂混合物，其包含约2-30％w/v、较佳约5-25％w/v的N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺；约2-30％w/v、较佳约5-25％w/v的二甲基亚砜；约2-30％w/v、较佳约5-25％w/v的桉油醇；约2-40％w/v、较佳约10-30％w/v的γ-己内酯，和约2-40％w/v、较佳约15-35％w/v的乙酸1-甲氧基-2-丙酯。 三亚螨及至少一另外杀寄生虫化合物的有效量最高可占总组合物的30％w/v。例如，三亚螨的含量可为约10-30％w/v、较佳为13-20％w/v，且另外的杀寄生虫化合物的含量可为约10-30％w/v、较佳13-20％w/v。另外的杀寄生虫化合物的有效量可根据化合物的效力、施用方法、宿主动物、目标寄生虫、侵害程度、或诸如此类而改变。应了解，另外杀寄生虫化合物低于10％的有效量可适合于本专利技术组合物。例如，当该组合物以浇泼剂、喷剂或任一适用于较大动物(例如猪、绵羊、马或牛)的局部投药法施用时，约3-9％w/v、较佳5-7％w/v之量的三亚螨可为适合的，且约3-9％w/v、较佳5-7％w/v之量的另外杀寄生虫化合物可为适合的。 不含羟基溶剂的实例包括N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺、γ-己内酯、二甲基亚砜、桉油醇、D-柠檬烯或相似萜类、乙酸1-甲氧基-2-丙酯、二乙二醇单丁基醚乙酸酯、二乙二醇单乙基醚乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、乙二醇丁基醚乙酸酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸苄基酯、二甲基甲酰胺、琥珀酸二乙酯、己二酸二乙基酯、癸二酸二乙基酯、2，6-二甲基-4-庚酮、二丙二醇二甲醚、乙酸庚酯、乙酸2-丁氧基乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂基吡咯烷酮、甲基丁酮、甲基戊酮、乙二醇的烷基醚、γ-丁内酯、苯酸苄基酯、及诸如此类；较佳是N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺、γ-己内酯、二甲基亚砜、桉油醇、乙酸1-甲氧基-2-丙酯、或其混合物。 适宜在本专利技术组合物中使用的代表性杀寄生虫化合物为甲壳质合成抑制剂，包括苯甲酰基苯基脲类，例如二氟苯隆(diflubenzuron)、氟芬隆(flufenoxuron)、得福隆(teflubenzuron)、诺华隆(novaluron)、氟佐隆(fluazuron)、或诸如此类；保幼激素模拟物，例如甲氧普林(methoprene)、烯虫乙酯(hydroprene)、比普西芬(pyriproxyfen)、芬诺西克(fenoxycarb)、或诸如此类；合成除虫菊酯杀虫剂，例如百灭宁(permethrin)、赛灭宁(cypermethrin)、α-赛灭宁(α-cypermethrin)、或诸如此类；苯基吡唑杀虫剂，例如费普尼(fipronil)；有机磷酸酯杀虫剂，例如氯芬磷(chlorfenvinphos)、大利松(diazinon)、马拉松(malathion)、托福松(terbufos)、或诸如此类；氨基甲酸肟酯类杀虫剂；阿凡曼菌素类(avermectins)，例如阿巴美丁(abamectin)、多拉克丁(doramectin)、伊维菌素(ivermectin)、司拉克丁(selamectin)或依立诺克丁(eprinomectin)；益达胺(imidacloprid)；米尔倍霉素类(milbemycins)，例如莫昔克丁(moxidectin)或米尔倍霉素肟(milbemycin oxime)；缩氨基脲类，例如endoxcar本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含三亚螨（ａｍｉｔｒａｚ）和至少一种另外的杀寄生虫化合物的杀寄生虫组合物，其存于不含羟基的溶剂混合物中，所述溶剂混合物包含Ｎ，Ｎ－二乙基－间－甲苯甲酰胺和γ－己内酯并视情况包含二甲基亚砜、桉油醇和乙酸１－甲氧基－２－丙酯中的一或多种。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-10-8 60/616,995;US 2005-5-23 60/683,6461、一种包含三亚螨(amitraz)和至少一种另外的杀寄生虫化合物的杀寄生虫组合物，其存于不含羟基的溶剂混合物中，所述溶剂混合物包含N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺和γ-己内酯并视情况包含二甲基亚砜、桉油醇和乙酸1-甲氧基-2-丙酯中的一或多种。2、如权利要求1所述的组合物，其中所述溶剂混合物包含约2-30％w/v的N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺；2-30％w/v的二甲基亚砜；2-30％w/v的桉油醇；2-40％w/v的γ-己内酯，和2-40％w/v的乙酸1-甲氧基-2-丙酯。3、如权利要求1所述的组合物，其中所述溶剂混合物包含约5-25％w/v的N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺；5-25％w/v的二甲基亚砜；5-25％w/v的桉油醇；10-30％w/v的γ-己内酯；和15-35％w/v的乙酸1-甲氧基-2-丙酯。4、如权利要求1至3中任一权利要求所述的组合物，其中所述另外的杀寄生虫化合物为R-28153。5、如权利要求1至3中任一权利要求所述的组合物，其中所述另外的杀寄生虫化合物为苯甲酰基苯基脲；保幼激素模拟物；合成除虫菊脂(pyrethroid)；有机磷酸酯；缩氨基脲(semicarbazone)，费普尼(fipronil)；益达胺(imidacloprid)；伊维菌素(ivermectin)；或莫昔克丁(moxidectin)。6、如权利要求1至4中任一权...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖芭恩沙希萨布尼斯，雅各布A朱潘，罗伯特布鲁斯奥尔布赖特，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]