新型治疗方法技术

本发明专利技术提供一种药包，其中包含（１）具有抗乙型肝炎病毒活性的抗病毒剂活性成分和（２）一种用来预防和／或治疗乙型肝炎感染的疫苗，该活性成分可同时或依次使用。优选的是使用核苷类似物作为抗病毒剂成分，并使用含有乙型肝炎病毒表面抗原的乙型肝炎病毒疫苗。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抗乙型肝炎病毒(HBV)活性的核苷类似物或抗HBV的不同类抗病毒活性剂，如γ干扰素或核苷酸类似物，和一种HBV疫苗在治疗乙型肝炎病毒感染中的应用。慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是影响全球人类健康的一类重大难题，如今对其仍未找到有效的治疗方法。全世界HBV慢性携带者的数量预计已超过3亿，这些人都有患上慢性活动性肝炎、硬化和肝细胞癌的危险。EP-A-388049(Beecham Group p.l.c.)公开了喷昔洛韦/泛昔洛韦在治疗乙型肝炎病毒感染中的应用。文中喷昔洛韦/泛昔洛韦的所有空白对照包括药学容许的盐，如盐酸盐，和药学容许的溶剂合物，如水合物。EP-A-494119(IAF Biochem.International Inc.)公开了1，3-oxathiolane核苷类似物，其中包括拉米夫定，在乙型肝炎治疗中的应用。本专利技术提供一种药包(pharmaceutical pack)，其中包含(1)具有抗乙型肝炎病毒活性的抗病毒剂活性成分和(2)一种用来预防和/或治疗乙型肝炎感染的疫苗，该活性成分可同时或依次使用。对“药包”的解释是指包含有一单位剂量或多单位剂量形式活性成分的一种包装或分药装置。该包装可包括，例如，金属箔或塑料膜，比如可采用泡罩剂(blisterpack)的形式。该包装或分药装置可带有给药说明。当希望把抗病毒剂和HBV疫苗作为两个单独成分进行给药时，也可将其以，例如，双包装的形式提供。本专利技术可用于乙型肝炎感染的治疗或预防。本专利技术最独特的用途是用来治疗，例如，慢性乙型肝炎感染。一方面，药包中的抗病毒剂可以是一种核苷剂。另一方面，抗病毒剂可以是一种核苷酸剂。适用于本专利技术的药剂包括喷昔洛韦、泛昔洛韦、拉米夫定、更昔洛韦、lobucavir、adefovir、利巴韦林、BMS200、475、阿糖腺苷或ARA-AMP。优选的核苷类似物包括喷昔洛韦、泛昔洛韦和拉米夫定。另一种可能的抗病毒剂为干扰素。优选的则为α-干扰素。关于核苷类似物的结构与活性的知识可由制药业权威的参考书目中获得，例如由PJB publications Limited，Richmond，Surrey，U.K.发行的“Pharmarojects”或IMS World publications，364Euston Road，London Nw1 3BL发行的“R&D Focus”。提及抗乙型肝炎病毒核苷类似物时，包括诸如水合物等溶剂合物以及上文提到的特定化合物及其盐。药学容许的盐的实例如上文Beecham Group p.l.c.的参考专利及其中引用的参考文献所述，其标的物均在此引入作为参考。应了解的是，本专利技术的抗乙型肝炎病毒核苷类似物或核苷酸类似物以及HBV疫苗可与其它药学活性剂，特别是其它抗病毒剂，组合给药。本专利技术中用来预防和/或治疗乙型肝炎感染的疫苗包括含有HBV抗原(如表面抗原、核心及聚合酶)的所有疫苗和治疗疫苗。作为本专利技术的一种形式，乙型肝炎病毒抗原为乙型肝炎表面抗原(HbsAg)。乙型肝炎表面抗原的制备方法在文献中多有描述。例如可参考Harford et.al.，Develop.Biol.Standard 54，125(1983)、Gregg et.al.Biotechnology，5，479(1987)、EP-A-0226846、EP-A-0299108以及其中的参考文献。文中的“乙型肝炎表面抗原”或“HBsAg”包括所有HBsAg抗原或其免疫原性衍生物，特别是其显示出HBV表面抗原抗原性的片段。应该理解的是，除了226个氨基酸的HBsAg S抗原序列(见Tiollaiset.al.Nature，317，489(1985)及其参考文献)之外，文中所述HBsAg还可在需要的情况下含有以上参考文献及EP-A-0278940所述的前S序列的全部或一部分。文中所述HBsAg也可以指变异体，如WO91/14703所述的“逃逸突变体”。作为另一种形式，HBsAg可含有如欧洲专利申请号04414374中描述为L*的一种蛋白，该蛋白的氨基酸序列由乙型肝炎病毒大(L)蛋白(ad或ay亚型)的部分氨基酸序列组成，其特征在于该蛋白的氨基酸序列由(1)所述L蛋白的第12-52位残基，然后是第133-145位残基，然后是第175-400位残基；或(2)所述L蛋白的第12位残基，然后是第14-52位残基，然后是第133-145位残基，然后是第175-400位残基组成。HBsAg也可以指EP0198474或EP0304578所述的多肽。HBsAg通常为颗粒形式。它可单独含有S蛋白，也可作为复合颗粒，如(S，L*)，其中L*的定义如上，S则表示乙型肝炎表面抗原的S-蛋白。优选的乙型肝炎抗原为该复合颗粒，表示为S，L*。另一优选的乙型肝炎抗原为颗粒形式的HBV表面抗原226氨基酸序列。出于方便考虑，疫苗中可含有一种药学容许的赋形剂，如适当的佐剂。适当的佐剂包括铝盐，如氢氧化铝凝胶(明矾)或磷酸铝(如WO93/24148所述)，也可以是钙盐、铁盐或锌盐，或是酰化酪氨酸、酰化糖、多糖阳离子衍生物或阴离子衍生物、或聚磷腈的不溶性悬浮液。出于方便考虑，乙型肝炎病毒可用强佐剂系统来加以配制。由此，在本专利技术的配制方法中，优选的是所用佐剂系统可诱导包括TH1应答在内的免疫应答。适当的佐剂系统包括，例如，单磷酰脂A，优选的为3-脱-O-酰化单磷酰脂A(3D-MPL)，与一种铝盐结合使用。含有乙型肝炎表面抗原并与3D-MPL联合使用的疫苗在欧洲专利申请号0633784中有所描述。增强系统涉及将单磷酰脂A与一种皂草苷衍生物结合使用，特别是WO94/00153中公开的QS21与3D-MPL结合使用，或是WO96/33739中公开的用胆固醇淬灭QS21从而获得较低反应原性组合物。可添加的其它已知佐剂包括含有寡核苷酸的CpG(见Universityof Iowa；WO9602555)。在本专利技术的一项优选实施方案中提供一种含有HBV抗原并以单磷酰脂A或其衍生物为佐剂的疫苗。优选的疫苗另含有一种皂草苷，更优选的则含有QS21。优选的剂型另含有一种水包油型乳剂及生育酚。WO95/17210描述了一种在水包油型乳剂中含有QS21、3D-MPL和生育酚的特别有效的佐剂配方。本专利技术还提供一种治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括将安全且有效剂量的1)具有抗乙型肝炎活性的抗病毒剂和2)用来预防和/或治疗乙型肝炎感染的疫苗同时或以任意顺序依次向患有或易患乙型肝炎病毒感染的人或动物主体给药。诸如喷昔洛韦/泛昔洛韦等抗病毒剂与HBV疫苗或药学容许的盐或酯可采用同时使用或依次使用的两个单独药物成分的形式协同给药。在单独给药时，这些活性成分一般可根据常规剂量及其给药方案进行给药。起始给药(commencement of administration)可使用疫苗，也可使用抗病毒剂。本专利技术还提供抗病毒化合物在药物生产中的应用，该药物用于已被乙型肝炎疫苗致敏并且患有乙型肝炎病毒感染的患者的治疗。本专利技术也提供乙型肝炎疫苗在药物生产中的应用，该药物用于已被抗病毒复合物致敏并且患有乙型肝炎病毒感染的患者的治疗。优选的抗病毒剂为核苷类似物，最优选的为喷昔本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药包，其中包含活性成分（１）具有抗乙型肝炎病毒活性的抗病毒剂和（２）一种用来预防和／或治疗乙型肝炎感染的疫苗，该活性成分可同时或依次使用。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：GF阿特金森，RJ波恩，PG范德帕佩利雷，MAC维藤多夫，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆生物有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]