用于抗药性高钙血症的治疗试剂制造技术

本发明专利技术提供一种用于抗药性高钙血症的治疗试剂，该试剂包括一种能够抑制甲状旁腺激素相关蛋白（ＰＴＨｒＰ）与其受体结合的物质作为其中的活性组分。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗药性高钙血症的治疗试剂，该试剂包括一种能够抑制甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)与其受体结合的物质作为其中的活性组分。给予降钙素有着非常迅速的药力发作，治疗效果在给药后几个小时内表现出来。降钙素的药效主要是由于其骨吸收抑制作用。实际应用中，降钙素以每天两次(早晨和晚上)，每次40到80单位的剂量通过肌肉注射或静脉注射向病人给药。双膦酸盐是一种化合物，其药效是由于具有非常强的骨吸收抑制作用。其药力发作较慢，需要3到4天才表现出治疗效果。于是，也使用一种包括降钙素和双膦酸盐(其药力发作慢，但具有较强的骨吸收抑制作用)的联合治疗方法。但不幸的是，双膦酸盐和降钙素在使用中有如下限制。(1)双膦酸盐·尽管它可以抑制骨吸收，但不能改善肾中的钙排泄。·药力发作较慢，在表现出治疗效果前需要3到4天。·对于具有血内高水平PTHrP(12pmol/L或更高)的病人效果较差，而且作用持续时间短。·当重复给药时，药效作用减弱。对于重复给药，需要间隔至少一周时间以证实由初次给药的反应。·有时可能会造成低血钙症。(2)降钙素在给药后12到24小时其降低钙水平的效果达到最大。但是，当随后进行重复给药时，其效果在给药4到5天后才表现出重新上升的效果，这被称为“逃逸现象”。因上面所述的原因，由于重复给药或药物造成的抗性使药效减弱而限制着这些药物在临床上的应用。而且，这些药物不能满足改善HHM病人的QOL。本专利技术人进行了具有深度和广度的研究以克服上文所述的缺点。结果，本专利技术人发现了能抑制甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)与其受体结合的物质也能够改善对现存的治疗药物如骨吸收抑制剂具有抗性的高钙血症。这个发现导致本专利技术的完成。相应的，本专利技术提供一种抗药性高钙血症的治疗试剂，该试剂包括一种能够抑制甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)与其受体结合的物质作为其中的活性组分。在这点上，抗药性的高钙血症可以对除抑制甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)与其受体结合的物质之外的其它治疗高钙血症的药物具有抗性。这种物质可以为PTHrP受体的拮抗剂，一种抗PTHrP的抗体，抗体可以是单克隆或为多克隆，优选的为单克隆抗体。单克隆抗体可以为人源化或者为嵌合的单克隆抗体或者为人的抗体，或者为抗体的一个片段和/或片段的修饰变体形式。人源化抗体可以为人源化#23-57-137-1抗体。抗药性高钙血症可以是由癌症所引起的。“抗药性高钙血症”中的“药物”可以是任何药物或试剂，只要它对高钙血症具有治疗效应，例如骨吸收抑制剂，钙排泄促进剂，抑制胃肠进行钙吸收的试剂或袢利尿剂。“抗药性高钙血症”在此是指一类高钙血症，当重复给药时其能够表现出对具有治疗效力的药物的抗性，例如高钙血症对下列药物的抗性骨吸收抑制剂，钙排泄促进剂，抑制胃肠进行钙吸收的试剂或袢利尿剂，优选的为骨吸收抑制剂。骨吸收抑制剂包括双膦酸盐，降钙素等。双膦酸盐包括，例如阿仑磷酸钠，帕米膦酸二钠，英卡磷酸二钠。降钙素包括，例如降钙素，依降钙素，鲑降钙素。钙排泄促进剂包括降钙素和袢利尿剂。抑制胃肠进行钙吸收的试剂包括糖皮质激素和无机磷酸盐。袢利尿剂包括呋喃苯氨酸。破骨细胞抑制剂包括抗癌试剂，例如放线菌素D，顺铂和光神霉素。在下文中，将详尽的阐明本专利技术。本说明书包括日本专利申请号为No.11-192270的专利申请中的说明书和/或附图所公布的部分或全部内容，这为本申请的优先权文件。本专利技术与一种抗药性高钙血症的治疗药物相关，该药物包括一种能够抑制甲状旁腺激素相关蛋白(下文中，被指代为“PTHrP”)与其受体(下文中，被指代为“PTHrP受体”)结合的物质作为其中的活性组分。“PTHrP受体”这一术语在此定义为任何一种能够结合PTHrP(如那些在日本国家阶段公开号No.6-506598中所描述的)的受体，而不论PTHrP受体在靶器官(如骨，肾)中是否存在。“能够抑制甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)与其受体(即PTHrP受体)结合的物质”这一术语在此定义为任何能够结合PTHrP来阻止PTHrP与PTHrP受体结合的物质，例如抗PTHrP抗体；以及任何能够结合PTHrP受体来阻止PTHrP受体与PTHrP结合的物质，例如针对PTHrP受体的拮抗剂(PTHrP拮抗剂)，特别是具有至少一个氨基酸替换或缺失的PTHrP多肽，或PTHrP多肽的部分序列；或其组合。抗PTHrP抗体包括任何已知的类型，例如人源化抗体，人抗体(WO96/33735)或嵌合抗体(日本专利申请公开号No.4-228089)，以及产自于杂交瘤#23-57-137-1的抗体(即#23-57-137-1抗体)。抗体可以为多克隆类型或为单克隆类型，但优选的为单克隆类型。PTHrP拮抗剂包括但不限于一种多肽或为一种低分子量物质。PTHrP拮抗剂的一个例子为能够以拮抗PTHrP的方式结合到PTHrP受体上的物质，例如PTHrP(7-34)，PTHrP(8-34)，PTHrP(9-34)，PTHrP(10-34)，或为至少有一个氨基酸替换，缺失或插入的变体。另外的例子包括如日本专利申请公开号No.7-165790；日本国家阶段公开号No.5-509098；Peptides(美国)，1995，16(6)1031-1037；和Biochemistry(美国)Apr.28，1992，31(16)4026-4033中所述的具有针对PTHrP拮抗活性的多肽。这些多肽可以有至少一个氨基酸的替换、添加或插入，只要它们保持同等的PTHrP的拮抗活性水平；它们也包括在本专利技术的PTHrP拮抗剂中。本专利技术中，作为“能够抑制甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)与其受体结合的物质”的实例，一种抗PTHrP的抗体将在下文中详细阐述。1.PTHrP的抗体本专利技术中所使用的抗PTHrP的抗体可以为任何一种，只要其能够表现出对抗药性高钙血症的治疗效果，而不论其来源、类型(单克隆或多克隆)和构象。本专利技术中所使用的抗PTHrP的抗体可以是单克隆或多克隆抗体，并可以任何一种已知的方法生产。抗PTHrP的抗体优选来自于哺乳动物的单克隆抗体。哺乳动物来源的单克隆抗体包括产白于杂交瘤的和来自于使用遗传工程技术携带有抗体基因的重组表达质粒所转化的宿主。抗体能够结合到PTHrP上以阻止PTHrP和PTH/PTHrP受体的结合，因此阻断了PTHrP的信号传导从而抑制了PTHrP的生物活性。这种抗体的一个具体例子是由杂交瘤克隆子#23-57-137-1产生的#23-57-137-1抗体。杂交瘤克隆子#23-57-137-1被命名为“鼠-鼠杂交瘤#23-57-137-1”，并依据布达佩斯条约于1996年8月15日保藏在日本工业科学和技术机构--国立生命科学和人体技术研究所(1-3，Higashi 1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki，日本)，保藏号FERM BP-5631。2.生产抗体的杂交瘤生产单克隆抗体的杂交瘤可以按照下述方法产生。也即，PTHrP作为抗原用相应的常规免疫方法进行免疫。利用常规的细胞融合的方法将产生的免疫细胞与已知的亲代细胞融合，再利用常规的筛选方法将能够产生单克隆抗体细胞从融合后的细胞中筛选出来。首先，人的PTHrP作为生产抗体的敏化抗原，按照Suva，L.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于抗药性高钙血症的治疗试剂，其中包括一种作为活性组分的能够抑制甲状旁腺激素相关蛋白（ＰＴＨｒＰ）与其受体结合的物质。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：斋藤英美，恒成利明，小沼悦郎，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]