双唑泰制剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于药典产品双唑泰栓的剂型改革，具体为双唑泰软胶囊剂及其制备方法，本发明专利技术保持原方疗效，主药长期稳定，不降解、不沉积、不聚积、分散均匀，能够迅速崩解速效杀菌，同时局部刺激性小，囊体柔韧有度，减少了在用药时对阴道的损伤，且所选辅料不妨碍药典规定的含量测定方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药典产品双唑泰栓的剂型与剂量的改革，具体为。
技术介绍
中国药典2000版二部收载的双唑泰栓，经多年临床应用，证明双唑泰栓对治疗细菌混合感染性、霉菌性、滴虫性阴道炎疗效明确。但是，现药典双唑泰栓为低剂量制剂，不能做到突击量快速杀菌，疗程相对较长，易产生耐药性。而且，由于双唑泰栓的质体较硬，其经冷收缩的制备工艺又使其外型不甚规整圆滑，送入阴道过程中常会损伤阴道；且该栓剂冬天变脆易碎，夏天则易融化、粘手；既使用不便，又不能保证送入体内剂量的准确，最终影响疗效的稳定。国内有人开发了双唑泰水溶性软膏剂，但因其稳定性不好，影响应用。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是改进双唑泰的剂量与剂型，尤其是比正常剂量高的高剂量双唑泰栓剂与软胶囊制剂，筛选既能够保持原方疗效，又能使主药长期稳定，不降解、不沉积、不聚积、分散均匀，同时局部刺激性小的辅料，而且该辅料不应妨碍药典规定的含量测定方法。本专利技术还要通过适当工艺制备崩解度良好软胶囊，使其能够在高剂量时速效杀菌，尽可能减少可能产生的耐药性；且其表面光滑，囊体柔韧有度，以减少了在用药时对阴道的损伤，并不会因气候或温度影响栓体的特理性能，不碎、不裂、不粘手，可方便的将完整剂量送入体内。为解决上述问题，本专利技术提供如下技术方案。高剂量双唑泰制剂，在双唑泰每千份单体制剂中，含原料药甲硝唑＞200g至1200g，克霉唑＞160g～960g，醋酸氯己啶＞8g～48g，即原料药甲硝唑＞200g至甲硝唑＝1200g，克霉唑＞160g至克霉唑＝960g，醋酸氯己啶＞8g至醋酸氯己啶＝48g，以及药学上可接受的常规辅料。本专利技术药理试验证明高倍量的甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己啶制成的制剂，更能有效杀灭阴道中的病原菌，高倍量的主药与药学辅料混合，可按常规方法制成高倍剂量的栓剂、膏剂、凝胶剂或泡腾片。一种软胶囊，其每千粒中，软胶囊内容物基本上由原料药甲硝唑200～1200g，克霉唑160～960g，醋酸氯己啶8～48g，与辅料凡士林和/或硬脂酸100～350g，单硬质酸甘油脂和/或司盘30～90g，液状石蜡500～1500g组成；其外包裹胶皮基本上按常规由明胶、甘油、水及羟苯乙酯与钛白粉组成。司盘60或司盘80较好。胶皮基本上由明胶1份、甘油0.35-0.40份、水1份，5‰羟苯乙酯与4％钛白粉组成。所述软胶囊，每千粒软胶囊基本上由下述原料药与辅料组成甲硝唑400～1000g，克霉唑320～640g，醋酸氯己啶16～32g，凡士林和/或硬脂酸200～280g，单硬质酸甘油脂和/或司盘50～70g，液状石蜡980～1330g。所述软胶囊，每千粒软胶囊基本上由下述原料药与辅料组成甲硝唑800g，克霉唑640g，醋酸氯己啶32g，凡士林和/或硬脂酸200～220g，单硬质酸甘油脂和/或司盘50～60g，液状石蜡980g。所述软胶囊，每千粒软胶囊基本上由下述原料药与辅料组成甲硝唑400g，克霉唑320g，醋酸氯己啶16g，凡士林160g，硬脂酸60g，单硬质酸甘油脂36g，司盘-80为20g，液状石蜡988g。所述软胶囊，每千粒软胶囊基本上由下述原料药与辅料组成甲硝唑200g，克霉唑160g，醋酸氯己啶8g，凡士林160g，硬脂酸80g，单硬质酸甘油脂36g，司盘-60为20g，液状石蜡1336g。前述软胶囊的制备方法，其可包括下列步骤取原料药甲硝唑200～1200g、克霉唑160～960g、醋酸氯己啶8～48g混合，得原料药混合物；取辅料凡士林和/或硬脂酸100～350g、单硬质酸甘油脂和/或司盘30～90g、液状石蜡500～1500g混合加热使溶解，得辅料混合物；将上述原料药混合物与辅料混合物合并，用胶体磨混匀，得软胶囊内容物；取明胶、甘油、水，按重量比计为1份∶0.35～0.40份∶1份，羟苯乙酯为按重量比计为5‰，混合得制备软胶囊胶皮的胶液；将软胶囊内容物与胶液在软胶囊机中压制。所述软胶囊的制备方法，是将原料药混合物与辅料混合物合并，用胶体磨混匀后，温度降至25～35℃备用。明胶、甘油、水、羟苯乙酯在80～100℃条件下溶化，在-0.06 Mpa-0.10Mpa抽真空0.5小时制成制备软胶囊胶皮的胶液。用乙醇洗去胶丸表面的油脂；在24℃～30℃温度下，相对湿度60％以下将胶囊干燥18～24小时。双唑泰软胶囊为甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己啶三种主药组成的复方制剂。本专利技术采用正交试验法选择了适当辅料，其中单硬质酸甘油脂既为增稠剂，又与司盘同为表面活性剂。本专利技术筛选了既能够保持原方疗效，又能使主药长期稳定，不降解、不沉积、不聚积、分散均匀，同时局部刺激性小的辅料，而且该辅料不妨碍药典规定的含量测定方法。本专利技术通过适当工艺制备崩解度良好的软胶囊，其即使在高剂量也能够迅速崩解速效杀菌，以尽可能减少由于药力不足以致于需要多次反复用药从而可能产生的耐药性；且其表面光滑，囊体柔韧有度，减少了在用药时对阴道的损伤，胶囊皮在体温下融化，呈软膏状的内容物在腹腔的压力下均匀地分布于阴道内，使药物迅速释放出来，起到了速效杀菌的效果，更充分地发挥疗效；并且不会因气候或温度影响栓体的特理性能，不碎、不裂、不粘手，可方便的将完整剂量送入体内。本专利技术所选辅料既保持了原方的疗效，又保证了三味主药的稳定性，还加快了药物的释放，经局部刺激试验、急性毒性试验和长期稳定性试验证明，本药无局部或全身毒性反应，使用安全有效。药典产品双唑泰栓剂的基质中含有羊毛脂，试验证明该成份在贮存过程中会与主药醋酸氯己啶作用，降低该主药的含量。而双唑泰软胶囊处方中不含羊毛脂，其他所选基质也不影响各主药的含量。本专利技术将药物密封于软胶囊中，在贮存过程中药物基本不受外界条件的影响，加之所筛选的适用辅料，保证了药物的稳定性。本专利技术双唑泰软胶囊剂还特地设计高剂量规格，其中的剂量是原处方的二倍，甚至于可达原处方的三倍、四倍。目的是用于突击量快速杀菌，缩短疗程，防止产生耐药性。一、稳定性试验(一)加速试验试验方法将铝塑包装的3批样品放在温度30℃±2℃、相对湿度60％±5％(NaNO2饱和溶液)恒温箱内，分别在第1、2、3、6个月末取样，按有关稳定性考察项目检测。结果见表1。(二)长期稳定性试验试验方法将铝塑包装的3批样品放在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％(NaNO2饱和溶液)恒温箱内，分别在第1、2、3、6、9、12个月末取样，按有关稳定性考察项目检测。结果见表2。表1、加速试验 表2、长期稳定性试验 以上稳定性试验结果表明，本药在铝塑包装、室温、干燥条件下性质稳定。因此有效期定为二年。二、检测辅料对主药测定的影响、主药的降解度及薄层色谱法测定降解产物可行性(一)甲硝唑薄层板取硅胶GF254板展开剂醋酸乙酯-异丙醇-水-氨水(15∶7∶3∶1)取甲硝唑0.2g加甲醇20ml使溶解，作为溶液(1)；另取甲硝唑0.2g，酸碱加热破坏后，加甲醇20ml使溶解，作为溶液(2)。取上述溶液(1)、(2)各10μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以醋酸乙酯-异丙醇-水-氨水(15∶7∶3∶1)为展开剂，展开晾干后，置紫外灯(254nm)下检视，结果表明未检出降解产物。灵敏度试验结果表明本方法的最低检出量为5μg。干扰本文档来自技高网...

【技术保护点】
高剂量双唑泰制剂，其特征在于：双唑泰每千份单体制剂中，含原料药甲硝唑＞２００ｇ至１２００ｇ，克霉唑＞１６０ｇ～９６０ｇ，醋酸氯已啶＞８ｇ～４８ｇ，以及药学上可接受的常规辅料。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：侯俊英，
申请(专利权)人：侯俊英，安徽天洋药业有限公司，
类型：发明
国别省市：34[中国|安徽]