注射用盐酸索他洛尔及其制备方法技术

本发明专利技术是一种冻干型注射用盐酸索他洛尔，含有盐酸索他洛尔、赋形剂（右旋糖酐４０、甘露醇、氯化钠、乳糖等），其中每１０００瓶中含所述各成分的重量配比为：盐酸索他洛尔２０－８０克、赋形剂１００－４０克。采用先进的低温冷冻干燥工艺，将其制成冻干制剂，既克服了片剂型产品口服吸收较慢，起效较慢的缺点，又克服了注射剂型产品因其受高温灭菌而造成保存期内不稳定的缺点，使该产品在保存期内更加稳定，同时因在用法用量上增加了可静脉滴注给药，既方便了医生和患者，又使药物作用的稳定性有所提高。适用于各种危及生命的室性快速型心律失常等，具有作用强、适用范围广、副作用小、性能稳定、安全可靠、临床使用方便等优点。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种冻干型注射用盐酸索他洛尔，属医药配制品。
技术介绍
盐酸索他洛尔化学名称为(RS)-4’-(1-羟基-2-异丙胺基乙基)-甲磺酰苯胺盐酸盐。属II类抗心律失常药(β肾上腺素受体阻滞)，并兼有III类抗心律失常药物的作用(延长动作电位时程的药物)，具有作用强、抗心律失常治疗适用范围广、副作用小等优点，索他洛尔兼有延长心房、心室有效不应期，减慢房室传导、阻滞房室旁道的前向和逆向传导，因此索他洛尔对各种原因引起的室上性心动过速均有效，其β阻滞作用可使室上速心室减慢，临床上适用于各种危及生命的室性快速型心律失常。目前以盐索他洛尔为原料的制剂有盐酸索他洛尔片和盐酸索他洛尔注射液。临床实践显示，口服剂型盐酸索他洛尔片，起效速度相对较慢，不适合用于抢救危重病人；注射剂型盐酸索他洛尔注射液虽然起效较快，但因在生产过程中需经过高温灭菌，会使其产品在保存期内有部分降解，导致有关物质升高，同时因其在使用过程中采用静脉推注的方式给药，用药不方便，增加了医生、护士的工作量，给该药的推广应用带来诸多不便。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对上述不足提供一种性能稳定、安全可靠、临床使用方便的冻干型注射用盐酸索他洛尔。本专利技术的注射用盐酸索他洛尔中含有盐酸索他洛尔、赋形剂(骨架剂)，其中每1000瓶中含所述各成分的重量配比为盐酸索他洛尔 20-80克赋 形 剂 100-40克。上述赋形剂(骨架剂)选自右旋糖酐40、甘露醇、氯化钠、乳糖等。本专利技术的另一目的是提供注射用盐酸索他洛尔的制备方法，其制备方法包括以下步骤(1)量取总体积80％的注射用水，加入所述重量的赋形剂(骨架剂)，搅拌至溶解，如不易溶解加热至溶解，加入占总体积0.1％重量的针用活性炭，搅拌均匀；(2)称取所述重量的盐酸索他洛尔加入(1)所得溶液中，补加注射用水至全量，搅拌至完全溶解，吸附20分钟，经脱炭后打入稀配罐；(3)当(2)所得溶液PH值高于5.5时用浓度为10％的盐酸溶液、PH值低于4.0时用浓度为4％的氢氧化钠溶液，调PH值至4.0-5.5，经0.45μm微孔滤膜过滤后再经0.22μm微孔滤膜精滤后打入贮液桶；(4)将(3)所得精滤液装瓶，半落塞，冷冻干燥22-27小时，压全塞、压盖，即得注射用盐酸索他洛尔。本专利技术制备方法(4)中所述冷冻干燥的工艺为(1)预冻温度-40℃至-45℃，冷冻2-3小时；(2)一次升华当干燥箱真空度达10Pa以下时加热升华，温度由-40℃至30℃，时间为16-18小时；(3)二次升华温度由30℃至37℃，时间为4-6小时。本专利技术的注射用盐酸索他洛尔的使用方法为推荐剂量为每日0.5-1.5mg/kg，稀释于20ml 5％葡萄糖中，于10分钟内缓慢推注；或稀释于50ml 5％葡萄糖中，于10分钟内静点。如有必要可在6小时后重复。本专利技术采用先进的低温冷冻干燥工艺，将其制成冻干制剂，即克服了片剂型产品口服吸收较慢，起效较慢的缺点，又克服了注射剂型产品因其受高温灭菌而造成保存期内不稳定的缺点，使该产品在保存期内更加稳定，经高温对比试验表明，在相同的贮存条件下，盐酸索他洛尔的冻干型产品较其注射液型产品的各项指标更为稳定，有利于临床应用。同时因在用法用量上增加了可静脉滴注给药，即方便了医生和患者，又使药物作用的稳定性有所提高。适用于各种危及生命的室性快速型心律失常等，具有作用强、适用范围广、副作用小、性能稳定、安全可靠、临床使用方便等优点。试验1注射用盐酸索他洛尔的高温对比试验将供试品置于60℃的恒温烘箱内10天，分别于0天、5天、10天取样化验，其结果如表1。表1 高温对比试验检测结果时间剂型、批号 性状 PH值有关物质(％)含量(％)冻干型010301-1 白色疏松块状物5.1 0.032 101.360天注射液010301-2 无色澄明液体 5.0 0.47 98.28冻干型010301-1 白色疏松块状物5.0 0.26 100.215天注射液010301-2 淡黄色澄明液体5.4 0.89 93.54冻干型010301-1 类白色疏松块状物 5.0 0.37 100.0710天注射液010301-2 黄色液体 5.6 1.14 90.35结果分析从以上结果可看出，在高温条件下，冻干型产品的各项指标较稳定，变化范围均在合格范围内；而注射液型产品的各项指标变化较明显，其中PH值上升至5.6，有关物质上升至1.14％，均已超出标准规定，而含量下降了近8个百分点，下隆幅度相对较大。从而表明温度高低对盐酸索他洛尔的性质影响较大，在相同的贮存条件下，冻干型产品的稳定性要优于注射剂型产品。试验2注射用盐酸索他洛尔的血管刺激试验1、试验目的本试验旨在观察注射用盐酸索他洛尔对家兔耳缘静脉有无血管刺激作用，为临床安全用药提供参考。2、试验材料受试药物注射用盐酸索他洛尔，由吉林市卓怡康纳制药有限公司提供，规格40mg/支。批号010301。用时以5％葡萄糖注射液配成0.3％的临床浓度。5％葡萄糖注射液，由青州尧王制药有限公司生产，批号2000112703043。动物及饲料新西兰兔、雌雄兼用，由济南三九益民制药有限责任公司提供，合格证号鲁动质字200001010，购进后进行两周预饲养，用于试验时体重2.3～2.6kg。饲养条件用金属兔笼单笼饲养，自由饮水，给予颗粒兔饲料，室温20～22℃，湿度60％左右。颗粒饲料由济南康大饲料有限公司与山东省试验动物中心联合生产，许可证号鲁饲准证字364号。实验动物环境设施合格证号鲁动环字200001012号。3、试验方法本品临床剂量1mg/kg/天，据此，本试验设注射用盐酸索他洛尔组剂量为4mg/kg。取健康、耳缘无损伤家兔6只，随机分为两组，即注射用盐酸索他洛尔组和5％葡萄糖注射液对照组，每组3只。各组家兔左侧耳缘静脉注射给药，1次/天，连续给药3天，对照组给予等量5％葡萄糖注射液。4、观察指标每日给药后，肉眼观察给药局部的静脉血管及周围组织的红肿情况。末次给药后24小时将动物敲击头部处死，分别于注射部位近心端1.5cm至3cm处剪取耳缘，用10％甲醛固定，常规组织切片，观察有无血栓形成、内皮损伤及其它病理变化。5、试验结果注射用盐酸索他洛尔静脉注射给药，1次/天，连续3天，给药期间及末次用药24小时后，家兔血管及周围组织未见水肿，组织切片检查可见兔耳血管完整，未见内皮损伤，周围组织无水肿及炎性细胞浸润，与5％葡萄糖注射液组兔耳血管周围组织比较无明显差异。(病理照片6幅省略)结论注射用盐酸索他洛尔家兔耳缘静脉给药，1次/天，连续3天，对家兔血管无明显刺激作用，亦未引起血管周围组织明显病变。试验3注射用盐酸索他洛尔的过敏试验1、试验目的本试验旨在观察注射用盐酸索他洛尔有无致过敏作用，为临床安全用药提供参考。2、试验材料受试药物及试剂同试验2。阳性对照品卵白蛋白，由联星生物有限公司提供，Sigma公司进口分装。以生理盐水配制成0.4％浓度供试验用。动物白色豚鼠，雌雄各半，由济南三九益民制药有限责任公司提供，合格证鲁动质字200001012，购进后进行两周预饲养，用于试验时体重280-300g左右。饲养条件用金属兔笼单笼饲养，自由饮水，给本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用盐酸索他洛尔，其特征在于含有盐酸索他洛尔、赋形剂，其中每１０００瓶中含所述各成分的重量配比为：盐酸索他洛尔２０－８０克赋形剂１００－４０克。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵国华，李建英，
申请(专利权)人：吉林市卓怡康纳制药有限公司，
类型：发明
国别省市：22[中国|吉林]