神经性疼痛治疗和预防药制造技术

一种用于治疗和／或预防神经性疼痛的药物，其中含有通式（Ｉ）表示的化合物或其可药用盐作为有效成分。〔式中，Ｒ＃＋［１］表示氢原子或羟基，Ｒ＃＋［２］表示氢原子或碳原子数１至３的烷基，Ｒ＃＋［３］表示可以具有选自卤素原子、羟基、碳原子数１至３的烷基以及碳原子数１至３的烷氧基的１至３个原子或取代基的苯基，或者－ＮＨ－Ｒ＃＋［４］（Ｒ＃＋［４］表示可以具有选自卤素原子、羟基、碳原子数１至３的烷基以及碳原子数１至３的烷氧基的１至３个原子或取代基的苯基，或氢原子。）ｎ表示０或１。〕（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及神经性疼痛的治疗和/或预防的药物或者镇痛辅助药。
技术介绍
晚期癌症患者的疼痛是一个重大问题，使癌症患者从疼痛中解放出来，对于提高患者的生活质量(Quality of Life)来说也是一个重要问题。以前，为了治疗这些癌症患者的疼痛，逐步开始使用以吗啡为代表的麻醉药类镇痛药。已知癌症的疼痛除末梢的机械刺激、化学刺激、热刺激等侵害刺激引起的躯体疼痛；实质脏器的牵拉或肿胀导致被膜拉伸或官腔脏器内压上升产生刺激引起的内脏疼痛以外，还包括吗啡很难见效的难治性神经病性疼痛(又称为神经障碍性疼痛或神经性疼痛，以下在本说明书中称为神经性疼痛)。通常，疼痛是由于组织的障碍在该组织部分产生，且在出现疼痛部分的组织障碍消失时，该疼痛也消失。但是出现疼痛的部分即使见不到组织障碍，这一部分有时也会出现类似烧灼、憋闷、刺痛、电击的疼痛。这种疼痛称为神经性疼痛，是由于末梢或中枢的神经障碍或功能异常引起的疼痛。神经性疼痛有时单独发生，但是在癌症性疼痛中，据说是其约30％与躯体疼痛混合发生。在癌症性神经性疼痛的药物疗法中，使用抗抑郁药、抗痉挛药、局部麻醉药、α2激动剂、GABA受体激动剂、NMDA受体拮抗剂等作为麻醉药性镇痛药等的镇痛辅助药，但是其本身副作用强，而且对于癌症患者，在大多数情况下，由于给予吗啡，这些药物与吗啡的配伍性差，有时会导致吗啡的副作用增大。因此，现在需要安全性高且与吗啡的配伍性好的镇痛辅助药(本月治疗，Vol.8，No.32000选编)。另外，已知神经性疼痛不仅在癌症性疼痛中出现，而且确认在带状疱疹后神经痛、开胸术后疼痛、糖尿病性神经病、CRPS(complexregional pain syndrome，确认没有明显神经损伤的称为1型(反射性交感神经性营养障碍)，确认有神经损伤的称为2型(灼性神经痛))、多发性硬化、AIDS、三叉神经痛、丘脑痛、脊髓障碍引起的对侧麻痹性疼痛、无知觉性疼痛、幻肢痛也会出现(医学进展，Vol.195 No.92000.12.2，P627-632)。专利技术公开本专利技术的课题在于提供一种对神经性疼痛有效的化合物。另外，本专利技术的另一课题在于提供一种用于治疗和/或预防神经性疼痛的药物。本专利技术的另一课题在于提供一种用于治疗和/或预防神经性疼痛的辅助药。本专利技术人为了解决上述课题，进行了悉心研究，结果发现下述通式(I)表示的化合物或其可药用盐具有优良的神经性疼痛抑制效果，从而完成了本专利技术。也就是说，本专利技术提供一种用于治疗和/或预防神经性疼痛的药物，其中含有通式(I)表示的化合物或其可药用盐作为有效成分。 〔式中，R1表示氢原子或羟基，R2表示氢原子或碳原子数1至3的烷基，R3表示可以具有选自卤素原子、羟基、碳原子数1至3的烷基以及碳原子数1至3的烷氧基的1至3个原子或取代基的苯基，或者-NH-R4(R4表示可以具有选自卤素原子、羟基、碳原子数1至3的烷基以及碳原子数1至3的烷氧基的1至3个原子或取代基的苯基，或氢原子)，n表示0或1。〕另外，按照本专利技术，还提供含有上述通式(I)表示的化合物或其可药用盐作为有效成分的用于抑制神经性疼痛的药物；以及含有上述通式(I)表示的化合物或其可药用盐作为有效成分的用于辅助镇痛的药物(在本说明书中有时将该药物称为“镇痛辅助药”)。在上述专利技术中，作为神经性疼痛，例如癌症性疼痛、带状疱疹后神经痛、开胸术后疼痛、糖尿病性神经病、CRPS、多发性硬化、AIDS、三叉神经痛、丘脑痛、脊髓障碍引起的对侧麻痹性疼痛、无知觉性疼痛或幻肢痛中的神经性疼痛等。在上述药物中，作为式(I)表示的化合物，优选2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(吡拉西坦)、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(奥拉西坦)、1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮(茴拉西坦)、(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)或N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺(奈非西坦)，其中更优选4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺或N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺，特别优选N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺。而且，从其它观点来看，还提供治疗和/或预防神经性疼痛的方法，包括下述步骤，即将式(I)表示的化合物或其可药用盐的治疗和/或预防有效量给予包括人在内的哺乳动物；抑制神经性疼痛的方法，包括下述步骤，即将式(I)表示的化合物或其可药用盐的有效量给予包括人在内的哺乳动物；治疗和/或预防神经性疼痛的辅助疗法，包括下述步骤，即将式(I)表示的化合物或其可药用盐的有效量给予包括人在内的哺乳动物；治疗和/或预防神经性疼痛的方法，包括下述步骤，即将1种以上镇痛剂以及式(I)表示的化合物或其可药用盐的治疗和/或预防有效量给予包括人在内的哺乳动物。而且，本专利技术还提供式(I)表示的化合物或其可药用盐在制备上述药物或上述镇痛辅助药中的用途。附图说明图1是表示末梢性疼痛试验法(Peripheral nociception test)中的神经性疼痛抑制效果的图。图2是表示von Frey test中的神经性疼痛抑制效果的图。图3是表示von Frey test中奥拉西坦的神经性疼痛抑制效果的图。图4是表示von Frey test中口服给予奈非西坦的神经性疼痛抑制效果的图。图5是表示Hargreaves test中的糖尿病性神经性疼痛抑制效果的图。专利技术的最佳实施方式上述通式(I)表示的化合物是特公昭42-19093号公报、特开昭52-23072号公报、特开昭54-117468号公报、特开昭60-252461号公报、特开昭56-2960号公报、特开昭61-280470号公报、特开平4-160496号公报、特公平3-46466号公报等记载的公知化合物。而且，作为其作用，已知脑功能改善作用(特公昭62-5404号公报)、阿尔茨海默型痴呆改善作用(特开平5-163144号公报)、脑血管性痴呆改善作用(特开平5-163145号公报)、麻醉药性镇痛剂的依赖性·耐药性形成抑制作用(美国专利第6107330号)、难治性癫痫改善作用(WO00/7593号)、线粒体膜稳定作用(WO98/14213号)、神经细胞死亡抑制作用(WO00/72844号)等，但是完全不知道这些化合物的疼痛抑制作用或镇痛辅助作用。这些化合物可以按照例如特公昭42-19093号公报、特开昭52-23072号公报、特开昭54-117468号公报、特开昭60-252461号公报、特开昭56-2960号公报、特开昭61-280470号公报、特开平4-160496号公报、特公平3-46466号公报记载的方法容易地制备。通式(I)中，作为R3优选具有烷氧基的苯基或-NH-R4。作为R4，优选具有2个烷基的苯基或氢原子。通式(I)包括的化合物中，作为代表性的化合物，例如2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(吡拉西坦)、4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(奥拉西坦)、1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮(茴拉西坦)、(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)、N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺(奈非西坦)，其中优选奈非西坦和奥拉西坦，特别优本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗和／或预防神经性疼痛的药物，其中含有通式（Ⅰ）表示的化合物或其可药用盐作为有效成分，＊＊＊ （Ⅰ）式中，Ｒ↑［１］表示氢原子或羟基，Ｒ↑［２］表示氢原子或碳原子数１至３的烷基，Ｒ↑［３］表示可以具有选自卤素原子、 羟基、碳原子数１至３的烷基以及碳原子数１至３的烷氧基的１至３个原子或取代基的苯基，或者－ＮＨ－Ｒ↑［４］Ｒ↑［４］表示可以具有选自卤素原子、羟基、碳原子数１至３的烷基以及碳原子数１至３的烷氧基的１至３个原子或取代基的苯基，或氢原子，ｎ表 示０或１。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：植田弘师，富川宗博，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]