一种含有具有阿片κ受体激动活性的化合物作为有效组分的止痒剂，其中具有阿片κ受体激动活性的化合物是式（Ⅱ）所示的吗啡喃季铵盐衍生物或其药物可接受的酸加成盐： ＊＊＊ （Ⅱ） 其中，＊是双键或单键；Ｒ↑［１］是含有１－５个碳原子的烷基、含有４－７个碳原子的环烷基烷基、含有５－７个碳原子的环状链烯基烷基、含有７－１３碳原子的芳烷基、含有４－７个碳原子的链烯基、或烯丙基；Ｒ↑［２］是氢、羟基、硝基、含有１－５个碳原子的烷酰氧基、含有１－５个碳原子的烷氧基、或含有１～５个碳原子的烷基；Ｒ↑［３］是氢、羟基、含有１－５个碳原子的烷酰氧基、或含有１－５个碳原子的烷氧基；Ｒ↑［４］是氢、直链或支链的含有１－５个碳原子的烷基、或含有６－１２个碳原子的芳基；Ａ是含有１－６个碳原子的亚烷基、－ＣＨ＝ＣＨ－、或－Ｃ≡Ｃ－；Ｒ↑［５］是含有下列任一基本结构的有机基团： ＊＊＊ 其中的有机基团可以至少带有一个以上选自：含有１－５个碳原子的烷基、含有１－５个碳原子的烷氧基、含有１－５个碳原子的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、异硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基的取代基；Ｒ↑［６］是含有１－５个碳原子的烷基或烯丙基；Ｘ↑［－］表示成可药用盐的平衡离子；并且通式（Ⅱ）包括（＋）、（－）、（±）异构体。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种具有阿片κ受体激动剂活性的化合物和含有该化合物并适于治疗多种疾病引起的瘙痒症的止痒药。
技术介绍
瘙痒是皮肤的特有感觉并可在许多伴有炎症的皮肤病中观察到该症状，瘙痒可以由某些内科疾病(恶性肿瘤、糖尿病、肝脏疾病、肾衰竭、血液透析、痛风、甲状腺疾病、血液病、和缺铁症)、妊娠、以及寄生虫病引起，有时，药物和精神因素也会诱发瘙痒。因瘙痒是一种主观感觉而难以对该指征进行定量和客观地评价、诱发瘙痒的机制还不完全清楚。至今已知的可诱发瘙痒的刺激物有组胺、P物质、缓激肽、蛋白酶、前列腺素和阿片肽等。而瘙痒的感觉被认为是由上述瘙痒刺激物作用于位于表皮和真皮接界区域内的多刺激对应性神经末梢(瘙痒受体)、由此产生神经冲动依次在脊髓丘脑束、丘脑、大脑皮层中的传递所引起(“治疗皮肤瘙痒的方法”，宫地良树著，p22，1996，先端医学社)。瘙痒是一种使患者极感不适并在严重时甚至会妨碍正常生活的症状。在治疗瘙痒时，首先需对皮炎或可能引起瘙痒的基础疾病进行治疗，尤其是在患有皮肤病的情况下，同时也应对因瘙痒致使患者挠破皮肤而导致症状加重的瘙痒症进行必要的治疗。皮肤挠破是加重皮炎的重要原因，这是由于皮肤受伤将导致皮肤屏障功能的缺损从而极易受到物理或化学刺激性的侵袭和细菌性感染。此外，由于表皮的薄弱化使神经敏感，使瘙痒更易发生，而最终将出现皮肤反复挠破的恶性循环。举例来说，虽然健康者在睡眠时仅有不超过0.1％的睡眠时间是在抓挠瘙痒的皮肤，但重度特应性皮炎患者在睡眠时的平均抓挠时间却高达24％。假设平均睡眠时间为8小时，患者挠破皮肤的时间竟长达2小时。显然，睡眠时的皮肤挠破使特应性皮炎加重并成为特异性疹病并发的一个诱因(“日经医学”，1996年7月10日号，13页)。因此，治疗瘙痒本身也极为重要，尤其是在伴随有严重瘙痒症的皮炎疾病中。通常需要治疗瘙痒的具体皮肤病病例包括特应性皮炎、神经性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、自体致敏型皮炎、毛虫(caterpillar)皮炎、皮脂缺乏症、老年性皮肤瘙痒、昆虫叮咬、光致敏型皮炎、寻麻疹、痒疹、疱疹、脓疱病、湿疹、癣、苔癣、牛皮癣、疥疮、和寻常粉刺；以及，并发有瘙痒并已构成严重问题的内脏疾病例包括恶性肿瘤、糖尿病、肝脏疾病、肾衰竭、血液透析、和妊娠。常用于治疗上述瘙痒症的药物，口服药物主要有，例如抗组胺药和抗过敏药；外用制剂，例如抗组胺药、肾上腺皮质类固醇的外用制剂、非甾体类抗炎药、樟脑、薄荷醇、酚水杨酸、焦油、克罗米通、辣椒素、和湿润剂(尿素、喜疗妥(Hirudoid)和凡士林)。然而，口服药物会产生一些例如显效前有一段滞后时间中枢神经系统抑制作用(嗜睡和疲倦感、消氏系统障碍等)的不良反应的问题。外用制剂也有一些例如抗瘙痒功效不足、尤其是长期使用类固醇时会引起肾上腺皮质功能低下和反弹现象之类的缺陷和不良反应。鉴于阿片与瘙痒间的关系，显然阿片不仅具有镇痛作用而且还可成为致瘙痒的化学介质。有关于内源性阿片肽例如β-内啡肽和脑啡肽能够诱发瘙痒的首次报导(B.FjellerActa，Dermato-Venereol.，61(suppl.97)，1-34，1981)。业已发现，吗啡和阿片化合物的硬膜外和鞘内给药存在诱发瘙痒的不良反应(J.H.Jaffe和W.R.Martin，Goodman and Gilman’s pharmacological Basis of Theraputics，Macmillan，纽约，1985)。另一方面还发现纳洛酮—一种吗啡拮抗剂能够抑制吗啡鞘内给药诱发的瘙痒(J.Bernstein et al.，J.Invest.Dermatol.，78，83-83，1982)，而肝病的胆汁郁积患者由内源性阿片肽增多所引起的瘙痒症可被吗啡拮抗剂纳美酚(nalmefene)抑制(J.R.Thornton and M.S.Losowsky，Br.Med.J.，297，1501-1504，1988)。通常认为，阿片激动剂诱发瘙痒而阿片拮抗剂可作为止痒药。近期有迹象表明患特应性皮炎儿童的血清中β-内啡肽浓度要明显高于健康儿童，并有报导称阿片拮抗剂可有效治疗特应性皮炎诱发型瘙痒。(S.Georgala et al.，Dermatol.Sci.8，125-128，1994)。因此，较通常现认为阿片系激动剂诱发瘙痒而阿片系拮抗剂却有可能成为止痒药。但现阶段阿片系拮抗剂仍未实际用作止痒药。本专利技术的目的在于提供一种强阿片κ受体激动剂以及含有该激动剂，能够解决上述难题且具有快速有效的止痒作用的止痒药。专利技术的公开本专利技术提供一种具有阿片κ受体激动剂活性的化合物和含有该化合物剂作为有效成分的止痒药。附图简述附附图说明图1是实施例11的结果图示。本专利技术的最佳实施方式已知的阿片受体有μ、δ、和κ型并发现有分别选择性兴奋相应受体的内源性阿片肽。换言之，β-内啡肽和脑啡肽分别是μ、δ型受体激动剂而强啡肽被证实是κ受体激动剂的内源性阿片肽。包括强啡肽在内的κ受体激动剂对瘙痒的作用机制并不很清楚，但本专利技术却首次将其澄清。虽然本专利技术的κ受体激动剂并不限于与阿片κ受体激动作用相应的特异化学结构特征；但该激动剂对κ受体的选择性却明显高于μ和δ受体的为优选。尤其可例举的是具有阿片κ受体激动活性的吗啡类衍生物或它们的可药用酸加成盐，其中由通式(I)表示的是具有阿片κ受体激动活性的化合物或它们的可药用酸加成盐 其中，是双键或单键；R1是含有1-5个碳原子的烷基、含有4-7个碳原子的环烷基烷基、含有5-7个碳原子的环链烯基烷基、含有6-12个碳原子的芳基、含有7-13个碳原子的芳烷基、含有4-7个碳原子的链烯基、烯丙基、含有1-5个碳原子的呋喃-2-基烷基、或含有1-5个碳原子的噻吩-2-基烷基；R2是氢、羟基、硝基、含有1-5个碳原子的烷酰氧基、含有1-5个碳原子的烷氧基、含有1-5个碳原子的烷基、或-NR9R10，R9为氢或含1-5个碳原子的烷基；R10为氢、含有1-5个碳原子的烷基、或-C(＝O)-R11，R11是氢、苯基、或含有1-5个碳原子的烷基；R3是氢、羟基、和1-5个碳原子的烷酰氧基、或含有1-5个碳原子的烷氧基；A是-XC(＝Y)-、-XC(＝Y)Z-、-X-、或-XSO2-(其中X、Y和Z各自独立地代表NR4、S、或O，R4是氢、直链或支链的含有1-5个碳原子的烷基、或含有6-12个碳原子的芳基；式中的R4任意相同或不同)；B是价键、直链或支链的含有1-14个碳原子的亚烷基(其中的亚烷基可任意至少被下述一个以上的基团取代，如含有1-5个碳原子的烷氧基、含有1-5个碳原子的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、和苯氧基；任意有一至三个亚甲基被羰基取代)、直链或支链的非环状不饱和的含有2-14个碳原子的1-3个双键和/或叁键的烃基(其中，该非环状不饱和烃基任意带有至少一个以上选自含有1-5个碳原子的烷氧基、含有1-5碳原子的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、和苯氧基的取代基，任意有一至三个亚甲基被羰基取代)、或直链或支链的饱和或不饱和的含有1-14个碳原子的带有1-5个硫醚、醚和/或氨基键的烃基(其中的杂原子不直接与A相连，任意有一至三个亚甲本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：长濑博，内海润，远藤孝，田中利明，龟井淳三，川村邦昭，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：
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