治疗普通感冒的组合物制造技术

本发明专利技术公开了几种新的稳定组合物，其含有局部血管收缩药物和局部抗胆碱能药物。优选的，组合物包含异丙基阿托品或其盐以及盐酸丁苄唑啉或其盐。对患普通感冒的病人通过鼻粘膜局部使用这类组合物时，病人的鼻漏症状可大大减轻。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及两类有治疗作用的药物的组合。一类药物对鼻上皮α-肾上腺素能受体具有局部刺激作用，另一类对鼻上皮具有局部抗胆碱能作用。令人感兴趣的物质是丁苄唑啉(Xylometazoline)或其盐以及异丙基阿托品(Ipratropium)或其盐。此外，本专利技术涉及用这些物质治疗普通感冒。
技术介绍
用于减轻普通感冒症状的药物已经广泛应用了几十年。普通感冒是一种自限性疾病，通常持续时间较短，从常见的轻微症状持续几天，到重病症的持续两周左右。普通感冒的症状包括打喷嚏、鼻漏(流鼻涕)、鼻塞、咽喉疼痛沙哑、咳嗽、嘶哑，以及轻微的一般症状如头痛、发冷和全身不适。已知有超过200种不同的病毒能引起普通感冒的症状。其中鼻病毒导致了超过30％的成年人感冒。其他导致普通感冒的病毒包括冠状病毒、流感病毒A、B和C型。病毒感染可能并发中耳炎、鼻窦炎、哮喘与慢性肺病的恶化，以及婴幼儿严重下呼吸道疾病。然而目前还没有治疗普通感冒的抗病毒药物。因此，治疗都是针对普通感冒相关症状的调理。已经开发出许多药物通过刺激鼻交感神经系统的肾上腺素能受体或者通过竞争性抑制胆碱能受体来治疗与普通感冒相关的症状。局部拟交感神经减充血剂如咪唑啉(imidazoline)系列α-肾上腺素能激动剂(一种血管收缩药)，例如丁苄唑啉(Xylometazoline)通过鼻喷雾或者鼻滴液给药可用于减轻鼻塞和防止鼻窦炎。市场上一种广泛应用的含丁苄唑啉的药物是鼻喷雾剂Zymelin。其他局部鼻减充血剂包括去氧肾上腺素、羟间唑啉、萘甲唑林、Tetrahydrozyline、麻黄碱、乙基麻黄碱、Clonazoline、甲胺苯丙酮、Fenoxazoline和茚唑啉。具有上呼吸道局部抗胆碱能活性的药物如异丙基阿托品---N-异丙基去甲阿托品的一个衍生物，也用于治疗普通感冒症状。异丙托溴铵(Ipratropium bromide)现在用作使有鼻漏的常年性鼻炎病人的鼻液分泌正常化和使普通感冒病人的鼻液分泌减少的特效药。市场上有一种作为鼻喷雾剂的异丙托溴铵---Atrovento，用于常年性鼻炎相关的鼻漏的对症治疗。其他鼻局部抗胆碱能药物包括溴化oxitropium(oxitropium bromide)、溴甲anisotropine(anisotropinemethylbromide)、克立溴铵、甘吡咯溴和溴化甲基吡啶酯。盐酸丁苄唑啉鼻内给药后，通常在5-10分钟内产生血管收缩效应并持续5-6小时直到12小时。同样地，给以异丙托溴铵(Ipratropiumbromide)后0.5-1.5小时达到最大效应，平均持续时间为6小时。此外有报道表明异丙托溴铵通过使鼻粘膜变得干燥而刺激鼻粘膜，因此引起含异丙托溴铵药物使用者的不适。在鼻内给药的药物中，丁苄唑啉和异丙基阿托品或者合适的衍生物或它们盐的联合使用，将可能同时治疗不止一种症状，并因此进一步降低病人被普通感冒影响的程度。此外，为缓解普通感冒所需的剂量和/或每日剂量也可以降低。然而，目前尚无这样的药物。据文献报道，丁苄唑啉或其盐以及异丙基阿托品或其盐在水溶液中的稳定性都很差。文献数据表明盐酸丁苄唑啉和异丙托溴铵的水溶液在pH2和pH3.5时稳定性分别最好(Grabowska Iet al.Acta，Polon Pharm XLI，359-363，1984 and BellGet al.Pharm Res 7Suppl S129，1990)。盐酸丁苄唑啉(Xylometazoline hydrochloride)在酸性介质中相当稳定，然而在中性和碱性介质中降解率迅速提高。异丙托溴铵是一种酯，在水溶液中会水解产生托品酸和醇。水解作用随着pH值高于3.5不断升高和低于3.5不断降低而增强。为了制造含有这两种活性药物的药物，pH值应该适于鼻内给药。因此，鼻内使用药物的pH就不在报道的盐酸丁苄唑啉和异丙托溴铵各自最稳定的pH范围内，而是在pH6-7左右。不幸的是，在这个pH范围内这两种药物易于降解。已经存在含有异丙托溴铵的制剂，比如制成含高达5％(重量比)异丙托溴铵或者非水悬液的气溶胶(US5,955,058和WO 99/65464)。此外，已经公开了一种鼻喷雾剂中(WO94/05330)几种不同活性的药物联合用于治疗或者预防鼻疾病。优选的，这样的药物有抗炎药、抗组胺药、抗胆碱能药、抗过敏药或者血管收缩药。此外，WO98/48839公开了一类鼻局部应用的组合物，它们由局部抗炎药与至少一种适合鼻局部应用的、选自血管收缩药、神经氨酸酶抑制剂、白三烯抑制剂、抗组胺剂、抗过敏药、抗胆碱能药、麻醉剂和粘液溶解剂的试剂组成。这类药物可以作为鼻喷雾剂或者滴鼻剂用于鼻和鼻窦症状的治疗。在WO93/09764中公开了抗病毒与抗炎药联合用于治疗普通感冒和相关病症。在一个实施方案中，联用包括溶于或悬浮于液体喷射剂中的异丙基阿托品和丁苄唑啉。Borum等人研究了异丙基阿托品和丁苄唑啉的联合给药。在Borum等人的一项实验中，使用异丙基阿托品之前5分钟，每个鼻孔先滴上丁苄唑啉以确保异丙基阿托品在鼻上皮充足分布(Borum P etal，Am RevRes Dis，123，418-420，(1981)and Borum Pet al，European Journalof Respiratory Diseases，64，Suppl 128I，65-71，(1983)。专利技术概述本专利技术人发现一种含有效剂量抗胆碱能药物特别是异丙基阿托品或其合适的盐和α-肾上腺素能药物特别是丁苄唑啉或者其合适的盐的新组合物，通过鼻腔共同、同时给药，比使用以盐酸丁苄唑啉作为唯一有效成分为的组合物更有效地减轻了普通感冒病人的流涕症状。出乎意料的是，进而发现两种治疗活性药物异丙基阿托品和丁苄唑啉或者它们的盐的联合使用，可以配制成一种适于通过鼻腔给药的组合物，它足够稳定以至能够在25℃保存至少9个月。此外，这样配成的组合物不会刺激鼻粘膜。因此，第一个方面，本专利技术涉及稳定的组合物和/或稳定的剂量单位，其水溶液中含有a)异丙基阿托品或其盐和b)丁苄唑啉或其盐。重要的是，此组合物的pH范围可以为4-7和/或含有一种或多种络合剂和/或一种或多种抗氧化剂。优选的，组合物含有的治疗活性药物不超过两种。在呼吸道，局部活性的α-肾上腺素能刺激药物与抗胆碱能药物的联用，特别是异丙托溴铵与丁苄唑啉的联用可以用来减轻或者治愈与普通感冒相关的症状，不论普通感冒的病因是什么。因此本专利技术的第二方面涉及局部活性的α-肾上腺素能刺激药物和局部活性的抗胆碱能药物，特别是异丙基阿托品或其盐与丁苄唑啉或其盐，在联合制备药物中的用途，该药物制成能够粘膜递送有效剂量的异丙基阿托品或其盐以及丁苄唑啉或其盐的制剂用于治疗与普通感冒和鼻炎相关的症状。此外，本专利技术涉及以水溶液形式使用有效剂量的异丙基阿托品或其盐以及丁苄唑啉或其盐来治疗与普通感冒和鼻炎相关症状的方法。重要的是两种药物可以同时、即同一瞬间给药。最后，本专利技术涉及利用pH调节剂、抗氧化剂、自由基清除剂和络合剂中的至少一种，来使异丙基阿托品或其盐以及丁苄唑啉或其盐在水溶液中稳定的方法。专利技术详述术语“异丙基阿托品或其盐”是指异丙基阿托品、其药学上可接受的盐、异丙基阿托品与一种或多种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水溶液形式的组合物，含有　　　　ａ）异丙基阿托品或其盐；和　　　　ｂ）丁苄唑啉或其盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：汉尼安内特莫斯卡德，卡琳洛温斯坦可瑞思丁森，
申请(专利权)人：丹麦奈科明有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]