可溶性P-选择素及炭疽致死毒素的新用途制造技术

本发明专利技术提供一种可溶性Ｐ－选择素在制备治疗全身性出血疾病药物的应用。本发明专利技术另提供一种炭疽致死毒素在制造治疗抗血栓疾病药物的应用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可溶性血小板-选择素(P-选择素，platelet-selectin，P-selectin)用于治疗全身性出血疾病的新颖用途。
技术介绍
出血性疾病的种类非常多样化且其致病原因相当复杂，例如血管壁或结缔组织结构异常，血小板量或功能异常，凝血因子异常，纤维蛋白溶解过度及循环抗凝物质等等。基于遗传与否，出血性疾病可分类为遗传性及非遗传性出血疾病。遗传性出血疾病如血友病，是由于凝血因子发生突变，使凝血能力丧失或减低所造成。在出血临床病例，则大部分为非遗传性出血疾病，包括内外创伤出血、营养或维生素K摄取不足所造成的出血、肠胃道溃疡出血、传染性疾病所引起的出血、医疗行为所造成的出血、妇女生产过程的出血、造血系统失常、肝脏功能失调、自体免疫疾病造成的出血、出血性登革热、出血性蛇毒攻击、炭疽病、菌血症及癌症造成的出血等等。除外伤出血外，目前的医疗方法对于大量全身性出血均束手无策。目前已知的血液凝集促进药剂(如抗纤维蛋白溶解剂)仅适用于治疗局部出血。该等血液凝集促进药剂进入体内将迅速形成小血栓，常造成心肌梗塞以及脑中风的副作用。因此，目前并无适当安全且无副作用的全身性止血用药。P-选择素系选择素家族之一成员，其位于血小板的α-颗粒及内皮细胞的WP小体(Weibel-Palade bodies)内。内皮细胞受到凝血酶或组织胺的刺激后，可快速表现P-选择素。P-选择素的可溶形式(可溶性P-选择素，sP-selectin)可发现于血浆中，为血液循环蛋白质。可溶性P-选择素分子较P-选择素分子小3kDa，在血液中以单体形式存在，而与膜结合的P-选择素则是以寡聚状态存在。健康人的可溶性P-选择素系来自发现于内皮细胞及血小板的选择性剪切形式(Johnston，G.I.等人，1990，J.Biol.Chem.265，21381-21385)。已有研究认为可溶性P-选择素的血浆量可视为预期血栓消耗血小板疾病(thrombotic consumptive platelet disorder)的有用工具(Smith，A.等人，1999，Throm.Haemost.82，1593-1599)。Blann，A.D.及Lip.G.Y.则指出可溶性P-选择素循环于血液的生物功能并不清楚(J.Clin.Endocrinol.Metab.(2000)85，1745-1747)。后续研究运用测量血浆凝集所耗费时间(Plasma clotting time)实验，发现将可溶性P-选择素打入老鼠体内可促进血液的凝固(Patrick Andre等人，2000，PNAS vol.97，No.25，13835-13840)。该研究仅就分子机转及局部性出血予以描述，并推论可溶性P-选择素可能与凝血病变有关。然而，该研究并未指出可溶性P-选择素可用于全身性出血疾病的治疗。进一步的研究则指出急性心肌梗死(AMI)患者及不稳定心绞痛患者的血浆可溶性P-选择素量明显升高(Meral Kayikcioglu等人，Int JCardiol 2001，79223；Enver Atalar等人，Int J Cardiol，2001，7869)。然而，该等文献亦未提及任何有关全身性出血疾病治疗的建议。综上所述，并无任何文献揭示或建议P-选择素于治疗全身性出血疾病的新颖应用。
技术实现思路
本专利技术提供一种可溶性P-选择素于制备治疗全身性出血疾病药物的应用。本专利技术还提供一种炭疽致死毒素于制造治疗抗血栓疾病药物的应用。本专利技术涉及可溶性P-选择素在制备治疗全身性出血疾病的药物中的应用。所述的可溶性P-选择素选自天然存在的可溶性P-选择素、其遗传工程重组体、多形性(polymorphic)变体、对偶(allelic)变体及其它异构体。所述的可溶性P-选择素选自天然存在的可溶性P-选择素及其遗传工程重组体。所述的可溶性P-选择素可经口服或静脉内注射用药。所述的可溶性P-选择素的用药量为每公斤体重应用药约0.1毫微克至约100毫克。所述的全身性出血疾病选自出血性登革热、出血性蛇毒及炭疽病。所述的全身性出血疾病为菌血症中的出血病况。本专利技术涉及炭疽致死毒素在制造治疗抗血栓疾病药物的应用。所述的炭疽致死毒素选自天然存在的炭疽致死毒素、其遗传工程重组体、多形性(polymorphic)变体、对偶(allelic)变体及其它异构体。所述的炭疽致死毒素选自天然存在的炭疽致死毒素及其遗传工程重组体。所述的炭疽致死毒素可经口服或静脉内注射用药。所述的炭疽致死毒素的用药量为每公斤体重应用药约0.1毫微克至约100毫克。所述的抗血栓疾病选自心脏病及脑中风。根据本专利技术，可溶性P-选择素提供治疗全身性出血疾病的新颖应用。本专利技术未预期地发现可溶性P-选择素具有明显促进凝血的功能，但并不会引起血栓，导致心肌梗塞及脑中风。因此，本专利技术的可溶性P-选择素在治疗全身性出血疾病具有良好效果且无不良副作用。附图说明图1为血浆凝集试验结果的数据；图中的横条由上而下分别代表控制组免疫球蛋白(IgG)，炭疽毒素(LeTx)，重组可溶性P-选择素(rP-sel)，重组可溶性P-选择素(rP-sel)+抗P-选择素抗体(抗-P-sel)，抗登革病毒第一非结构蛋白抗体(抗-NS1抗体)+P-选择素及抗登革病毒第一非结构蛋白抗体(抗-NS1抗体)。图2为小鼠保护力试验结果的数据；图2A为可溶性P-选择素对施打出血性蛇毒小鼠的保护力数据，图中的---○---代表西部菱背响尾蛇蛇毒+重组可溶性P-选择素(rP-sel)，——代表东部菱背响尾蛇蛇毒+重组可溶性P-选择素(rP-sel)，——代表西部菱背响尾蛇蛇毒，—■—代表东部菱背响尾蛇蛇毒；图2B为为可溶性P-选择素对施打炭疽毒素小鼠的保护力数据，—●—代表炭疽毒素(LeTx)，---○---代表炭疽毒素(LeTx)+重组可溶性P-选择素(rP-sel)，——代表炭疽毒素(LeTx)+控制组免疫球蛋白(IgG)及——代表炭疽毒素(LeTx)+重组可溶性P-选择素(rP-sel)+抗P-选择素抗体(抗-P-sel)。图3为小鼠血小板凝集时间试验的结果；其中AA代表花生四烯酸；及LeTx代表炭疽毒素。具体实施例方式针对全身性出血性疾病，目前尚无有效且不会造成血栓风险的药物。现行的治疗方法大多仅为支持性(supporting)治疗，并无较佳方法可治疗全身性出血。本专利技术提供可溶性P-选择素治疗全身性出血疾病的新颖用途。该可溶性P-选择素可有效治疗出血性疾病，特别是如炭疽病及出血性登革热，且不会引起血栓形成的副作用。此外，本专利技术的可溶性P-选择素亦可用于治疗菌血症所引发的出血病况。可溶性P-选择素的新颖用途本专利技术提供一种可溶性P-选择素于制备治疗全身性出血疾病药物的应用。可溶性P-选择素及其医药组合物根据本专利技术，用语”可溶性P-选择素”包括天然存在的P-选择素的可溶形式及其遗传工程重组体或多形性(polymorphic)或对偶(allelic)变体或其它异构体(isoform)。该用语亦包括修饰及未修饰的可溶性P-选择素，如醣基化及未醣基化形式。研究显示可溶性P-选择素可来自活化的血小板或内皮细胞。然而，一般技艺人士对于可溶性P-选择素的功能及其与血小板间的关系并不十分明了。本文档来自技高网...

【技术保护点】
可溶性Ｐ－选择素在制备治疗全身性出血疾病的药物中的应用。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张新侯，孙德珊，
申请(专利权)人：张新侯，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]