治疗或预防阴道感染的低浓度过氧化物制造技术

本发明专利技术涉及治疗或预防阴道感染的阴道用药物组合物。该组合物包括生物粘合性延时释放制剂的协同混合物，它减少ｐＨ，含有过氧化物，含量足以增加氧浓度，而不会将阴道灭菌或者实质性杀死正常所需的局部阴道菌群。本发明专利技术还涉及治疗或预防患者阴道感染的方法，包含在阴道内插入阴道用药物组合物，用量足以减少ｐＨ和增加氧浓度，而不会将阴道灭菌或者实质性杀死正常所需的局部阴道菌群。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗或预防阴道感染的药物组合物。该药物组合物一般包含生物粘合性延时释放制剂的协同混合物，它历经延长的时间阶段释放并维持非常低浓度的过氧化物，以提供氧释放的益处，同时减少pH随时间的降低，而没有过量的过氧化物浓度。本专利技术还涉及使用本文公开的药物组合物治疗阴道感染的方法。
技术介绍
阴道感染在妇女中是常见的问题。细菌性阴道病(BV)是感染性阴道炎的最常见形式，占症状性病例的45％，据估计也存在于15％无症状性性活动期妇女中。参见Breen，J.ed.，The Gynecologist andthe Older Patient，pp.304-305(1988)。它是一种多微生物性阴道感染，据信由阴道中厌氧生物数量增加伴随乳杆菌数量减少所致。阴道中乳杆菌数量减少具有双重效果，也就是(i)对营养物的竞争减少，和(ii)乳酸的含量减少，从而允许阴道中机会性病原体增殖，它们的生长在正常情况下受到乳杆菌的抑制。与BV有关的主要病原体据信是阴道加德纳菌和游动钩菌属的厌氧菌。不过，大量其他病原性厌氧菌据信也参与阴道炎的病因学。参见Kaufman et al.，Benign Diseases of the Vulva and Vagina，3rd ed.，pp.401-418(1989)。因而，BV被视为一种广谱感染，需要广谱治疗。在美国，由BV所致溢液和恶臭导致每年有数百万的妇女向医师寻求缓解。进而更大量的、据估计30％的成年美国妇女使用冲洗剂，她们在购买时也没有医生处方。利用酸性冲洗剂洗去恶臭性溢液的主意过于简单化。在医学上，冲洗受到怀疑，因为有研究已经报道过冲洗与PID(骨盆炎性疾病)、宫外孕、输卵管性不孕或生育力下降之间的关联。此外，由于冲洗也洗去正常的和有益的菌群，引起BV复发的倾向，因此冲洗是不可取的。最麻烦的是BV对胎儿植入质量的影响和诱发早产的潜力。BV在妊娠妇女中的普遍性据报道为13至31％。妊娠期间的BV与晚期流产、早产、产后子宫内膜炎和新生儿体重偏低的危险增加有关。最近的一项研究已经显示BV与体外受精妇女前三个月流产的危险增加有关。美国申请No.09/748,753公开了可用于通过缓冲阴道pH来预防与细菌性阴道炎有关的流产和早产的组合物。该申请所公开的组合物包含治疗有效量的含水的、pH-缓冲性、生物粘合性、水不溶性、但水可溶胀性交联聚羧酸聚合物，它提供治疗效果，无需任何另外的治疗剂，本身可以缓冲阴道pH至正常的酸性pH，不利于感染物。在临床上，BV本身呈现浅表性阴道感染，罕有刺激性症状，没有炎性反应。一些明显的症状包括令人不快的气味、大于约5.0的阴道pH、稀的均匀的溢液、加德纳菌属线索细胞的存在和偏高的琥珀酸盐/乳酸盐比(不小于0.4)。例如参见Livengood et al.，“Bacterial VaginosisDiagnostic and Pathogenic findingsduring Topical Clindamycin Therapy”，Am.J.Obstet.Gynecol.，Vol.163，No.2，p.515(August 1990)。据信有机酸在阴道中的组成从原来的乳酸(pKa＝3.86)转变为琥珀酸(pKa1＝4.27，pKa2＝5.64)，这是乳杆菌减少和游动钩菌属上升的结果，前者产生乳酸，后者产生琥珀酸。酸组成的这种转变趋于升高阴道pH。酸度变化是否是感染的原因或后果尚不清楚。不过，已知某些不可取的厌氧菌在阴道中在高pH下比在正常条件下生长得更好。因而据信降低阴道pH至正常的健康水平是有效对抗感染症状的措施，如果不是感染本身的话。而且，在BV期间在阴道中产生的胺类气味已知在高pH下增加，因为未质子化的挥发性胺在高pH下更普遍——环境变为更具碱性。另外，高pH水平被认为允许不可取的厌氧菌生长，产生有气味的胺类，它们与细菌性阴道炎感染有关。美国专利No.6,017,521(521专利)公开了治疗BV的方法，该方法使阴道上皮细胞的腔表面与有效pH-缓冲量的含水组合物接触，该组合物包含水和有效量的水可溶胀性、但水不溶性交联pH-缓冲性生物粘合性聚合物，其中至少80％包含所述聚合物的单体含有至少一个羧基。保持该组合物与阴道细胞接触足以降低阴道pH至酸性pH的时间阶段。由521专利所教导的组合物不含任何治疗剂。H2O2-产生性乳杆菌的确切角色也不是很清楚。这可能是若干因素的结果，最重要的是浓度。能够检测H2O2-产生性乳杆菌并不意味着它们的浓度足以氧化阴道和使环境不利于厌氧菌。很多研究人员已经提出的解决方案是向阴道加入高浓度的H2O2-产生性乳杆菌，作为消除感染的手段。涉及这样一种计划的技术难度妨碍了任何研究人员开发真正可用的疗法。为了采用H2O2作为阴道酸化剂还进行了其他努力。不过，这些努力都失败了，原因有二。第一，H2O2在凝胶剂中是不稳定的，不能在商业上贮存。第二，H2O2浓度趋于一次性快速释放，导致“爆发效应”，不仅消灭厌氧菌，而且将阴道灭菌，使妇女更易复发阴道感染。这样一种治疗公开在美国专利No.5,741,525(525专利)中。525专利公开了维持或增强阴道菌群的正常保护功能的方法，该方法给以治疗有效量的组合物，该组合物含有约0.1％至约3.0％的过氧化氢。525专利教导了“含量低于约0.1％的过氧化物已经发现不适合于对多种微生物产生任何有意义的抑制效果”(525专利5栏57-59行)。不过，由525专利所教导的可用于治疗BV的过氧化氢浓度经常对有益细菌的生长有害，并且能够导致严重的阴道刺激作用，甚至阴道过氧化物灼伤。此外，该治疗简单地提供过氧化物的突然爆发，杀死大量细菌，有益菌群是否将重新移生或者是否将存在BV的复发都有可能。因而，需要这样一种药物组合物，它有效治疗阴道感染，例如BV，没有“爆发效应”，导致阴道刺激作用和过度抑制或破坏有益菌群。此外，需要这样一种药物组合物，它治疗BV，而不灭菌或者显著杀死正常所需局部阴道菌群和使阴道容易复发BV。还需要这样一种药物组合物，它使用简单，进而有效在抑制不可取微生物与为所需菌群提供可取环境之间达到平衡。本专利技术成功地满足了这些需要，如下所述。专利技术概述本专利技术涉及治疗或预防阴道感染的药物组合物。该药物组合物包括过氧化物源与生物粘合性延时释放聚合物制剂的协同混合物，在本专利技术的一种实施方式中，协同混合物被设计成历经一段时间释放过氧化物，通常为至少12小时，经常48小时以上。在本专利技术的进一实施方式中，协同混合物释放过氧化物的量小于0.1重量％每小时。在本专利技术的另一种实施方式中，协同混合物包括小于0.1重量％的过氧化物。在每一这些实施方式中所释放的过氧化物量足以在治疗上增加氧浓度，同时延时释放聚合物降低pH，从而充分抑制负责BV的厌氧生物的生长，也不会将阴道灭菌或者显著杀死正常所需的局部阴道菌群。只要厌氧生物在环境中不占优势，就应当预防或治疗BV。生物粘合性延时释放聚合物制剂优选地包括生物粘合性、水可溶胀性、水不溶性、交联聚羧酸聚合物。这样一种聚合物的非限制性实例是polycarbophil。在一种优选的实施方式中，协同混合物包括过氧化脲作为过氧化物源，并混合有polycarbophil作为聚合物。本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
阴道用药物组合物，它包含过氧化物源和生物粘合性延时释放制剂，该组合物是这样配制的，以便一旦对患者局部给药，历经至少１２小时释放过氧化物，释放量足以增加阴道中的氧浓度和在治疗上减少阴道的ｐＨ，既不会将阴道灭菌，也不会显著杀死所存在的正常所需的局部阴道菌群。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：WJ博罗格纳，HL勒文，
申请(专利权)人：哥伦比亚实验室百慕大群岛有限公司，
类型：发明
国别省市：BM[百慕大]